RESOLUÇÃO - RDC Nº 915, DE 19 DE SETEMBRO DE 2024 (parte 2 de 3)

IV - dados do material-fonte do extrato alergênico:
a) descrição de cada material-fonte, incluindo a denominação científica,
nomes comuns e o tipo do material-fonte;
b) informações sobre a obtenção e caracterização do lote semente, para os
alérgenos provenientes de microrganismos;
c) método de cultivo, coleta e pré-tratamento de cada material-fonte,
incluindo informação sobre o uso de agrotóxicos, se for o caso;
d) validação da remoção de componente alergênico utilizado no meio de
cultura, quando aplicável;
e) condições de armazenamento de cada material-fonte, incluindo
temperatura e material de embalagem;
f) descrição das etapas de purificação ou qualquer outra de modificação do
material-fonte, antes do início da extração e justificativa para a realização dessas etapas; e
g) lista e descrição dos testes de controle de qualidade realizados no material-
fonte, contendo as especificações para cada teste;
V - caracterização do(s) extrato(s) alergênico(s), com a apresentação de:
a) descrição dos alérgenos principais;
b) descrição das propriedades físico-químicas e imunoquímicas dos alérgenos
principais;
c) atividade biológica específica, quando possível, e atividade biológica total
do extrato; e
d) descrição e justificativa para modificações realizadas nos alérgenos, quando
aplicável;
VI - caracterização dos haptenos, com a apresentação de:
a) descrição de cada hapteno, incluindo a denominação oficial de acordo com
a DCB e/ou DCI e/ou CAS e/ou nomes químicos comumente aceitos;
b) descrição sobre a obtenção;
c) características físico-químicas (estrutura química, peso molecular e fórmula
molecular);
d) componente alergênico ativo, se conhecido; e
e) descrição da matriz de gel, se aplicável;
VII - etapas de fabricação do produto alergênico:
a) protocolo resumido de produção, na forma de fluxograma, com
identificação dos controles em processo;
b) lista dos principais equipamentos utilizados na fabricação;
c) descrição detalhada de todas as etapas de fabricação do produto alergênico
industrializado, desde a obtenção do princípio ativo até a embalagem final;
d) identificação e justificativa para a seleção das etapas críticas do processo
de fabricação;
e) descrição dos controles em processo e justificativa para determinação das
especificações;
f) escala de produção em todas as etapas de fabricação, apontando os
tamanhos mínimo e máximo do lote industrial a ser produzido para comercialização;
g) descrição e justificativas para mudanças efetuadas no processo de produção
do produto alergênico, da obtenção do princípio ativo até a obtenção do produto
alergênico industrializado terminado, desde o seu desenvolvimento;
h) relatório da validação dos procedimentos de remoção e/ou eliminação
virais utilizados, quando aplicável;
i) para o caso de alergóides, demonstração de consistência do processo de
modificação do alérgeno;
j) protocolo e relatório de validação do processo de fabricação; e
k) validação e justificativa para os reprocessos;
VIII - informações sobre o adjuvante, quando aplicável:
a) caracterização físico-química do adjuvante;
b) propriedades adsortivas;
c) pureza; e
d) estabilidade;
IX - informações sobre o diluente, quando aplicável:
a) composição;
b) caracterização físico-química;
c) pureza; e
d) estabilidade;
X - controle de qualidade:
a) lista e descrição de todos os testes de controle de qualidade realizados no
produto alergênico industrializado, desde o princípio ativo até o produto alergênico
terminado, no diluente e no adjuvante, acompanhados dos respectivos limites de
especificação;
b) descrição dos padrões de referência utilizados;
c) protocolo e relatório de validação de todos os testes utilizados para o
controle de qualidade do produto alergênico industrializado, desde o princípio ativo até
o produto alergênico terminado, do diluente e do adjuvante, de acordo com o disposto
naResolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 166, de 2017, ou outra que vier a lhe
substituir;
d) justificativa e referência para cada especificação determinada nos testes de
controle de qualidade;
XI - contaminantes e impurezas:
a) caracterização dos contaminantes e impurezas;
b) descrição dos processos envolvidos para diminuição/remoção das impurezas
provenientes do material-fonte, originadas pela decomposição do produto ou pelo
processo de fabricação;
c) justificativas para as especificações de impurezas no produto terminado; e
d) avaliação da segurança para agentes adventícios dos materiais de partida
de origem biológica;
XII - documentação do PPIR, art. 35 desta Resolução, ou justificativa para sua
ausência em conformidade com o art. 25 desta Resolução;
XIII - descrição dos cuidados de armazenagem durante o transporte do
material-fonte ou da matéria-prima de haptenos, do princípio ativo, dos intermediários,
do produto alergênico a granel, do produto alergênico em sua embalagem primária, do
produto alergênico terminado, do diluente e do adjuvante;
XIV- descrição e especificações dos recipientes, formas de acondicionamento e
embalagens do princípio ativo, dos intermediários, do produto alergênico a granel, do
produto alergênico em sua embalagem primária, do produto alergênico terminado, do
diluente e do adjuvante e condições a serem mantidas para garantir a qualidade do
produto;
XV - validação da cadeia de transporte:
a) protocolos e relatórios das qualificações de operação e desempenho dos
sistemas utilizados para o transporte do princípio ativo, dos intermediários, do produto
alergênico a granel, do produto alergênico em sua embalagem primária, do produto
alergênico terminado e do diluente; e
b) protocolo e relatório de qualificação de operação e desempenho do
sistema de transporte a ser utilizado para o transporte do produto alergênico
industrializado em território nacional;
XVI - descrição das soluções, componentes e meios de cultura usados na
fabricação do produto alergênico, desde o princípio ativo até o produto alergênico
terminado, acompanhada da descrição do controle de qualidade realizado em cada
componente;
XVII - informações sobre os excipientes:
a) descrição das propriedades físico-químicas e microbiológicas;
b) descrição dos testes de controle de qualidade;
c) especificações dos excipientes;
d) descrição de possíveis interações químicas dos excipientes com os
alérgenos; e
e) estudo demonstrando a eficácia do conservante utilizado, para aqueles
produtos que contenham algum conservante em sua formulação final;
XVIII - protocolos e relatórios dos estudos de estabilidade, em conformidade
com o disposto no art. 36 e seguintes, constantes da Seção IV do Capítulo III desta
Resolução e na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 412, de 20 de agosto de 2020,
ou outra que vier a lhe substituir.
§ 1º As quantidades de cada substância, necessárias para o atendimento do
previsto na alínea b do inciso II do caput deste artigo, devem ser expressas no sistema
métrico decimal ou unidade padrão.
§ 2º Sempre que uma unidade internacional de atividade biológica estiver
definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS), esta deve ser utilizada.
§ 3º Caso uma unidade internacional não haja sido definida, a unidade de
atividade biológica deve ser expressa de forma a proporcionar informação inequívoca
sobre a atividade da substância.
§ 4º Cada material-fonte deve ser caracterizado individualmente, mesmo
aqueles que pertençam a um mesmo grupo homólogo.
§ 5º Em caso de mistura de um mesmo material-fonte proveniente de
diferentes origens, tal procedimento deve ser descrito e justificado, e a uniformidade da
mistura demonstrada.
§ 6º Para vacinas alergênicas industrializadas, a escolha e o número de
extratos alergênicos simples presentes no produto devem ser justificados com base em
dados científicos e clínicos.
§ 7º Todas as metodologias de análise adotadas pelo importador devem ser
descritas detalhadamente.
§ 8º Na existência de mais de um local de fabricação para o princípio ativo,
produto alergênico a granel, produto alergênico terminado, diluente e adjuvante, deve
ser enviado relatório comparativo entre os processos de fabricação empregados e entre
os produtos fabricados nos diversos locais implicados, de modo a comprovar a
manutenção das características do produto.
§ 9º O relatório a que se refere o § 8º deste artigo deve conter os seguintes
documentos:
I - descrição e avaliação das diferenças no processo produtivo, entre os locais
alternativos de fabricação;
II - estudo de comparabilidade, que comprove a manutenção das
características físico-químicas e biológicas, e dos parâmetros de segurança e eficácia do
produto; e
III - estudo de estabilidade de acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada
- RDC nº 412, de 2020, ou outra que vier a lhe substituir, para cada local alternativo de
fabricação.
Art. 34 Para vacinas alergênicas industrializadas e produtos alergênicos
industrializados para diagnóstico, cujos extratos simples não sejam pertencentes ao
mesmo grupo homólogo, ou para produtos contendo haptenos, deve ser enviada a
mesma documentação técnica descrita nesta Seção, para cada extrato simples ou tipo de
hapteno utilizado na produção.
Seção III
Produto Padrão Interno de Referência
Art. 35. No ato do protocolo de pedido de registro de produto alergênico
industrializado, a empresa solicitante deverá apresentar as seguintes informações
relativas ao PPIR:
I - caracterização do PPIR de cada extrato alergênico simples a ser registrado
ou a ser utilizado na fabricação de produto alergênico industrializado, incluindo
informações qualitativas e quantitativas sobre a composição proteica e, quando possível,
de carboidratos;
II - demonstração de que todos os alérgenos relevantes estão presentes no
PPIR, bem como a quantificação desses alérgenos;
III - determinação da atividade alergênica específica e total;
IV - qualificação e especificações do pool de soro utilizado para a
determinação da atividade alergênica (potência);
V - caracterização das impurezas e contaminantes;
VI - estudo de calibração do PPIR de cada extrato com o extrato padrão de
referência nacional ou internacional, quando da existência destes;
VII - descrição, especificações adotadas, e protocolos e relatórios de validação
dos métodos utilizados para controle de qualidade do PPIR;
VIII - propriedades alergênicas das proteínas do PPIR;
IX - estudo de padronização in vitro do PPIR;
X - estudo de padronização biológica in vivo do PPIR;
XI - condições de armazenamento do PPIR;
XII - protocolos e relatórios dos estudos de estabilidade do lote de PPIR,
realizados de acordo com a na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 412, de 2020,
ou outra que vier a lhe substituir; e
XIII - procedimento operacional padrão para estabelecimento de lote de PPIR
e para substituição de lote de PPIR.
§ 1º Na inexistência de pool de soro para realização dos testes, a
documentação referente aos incisos II, III, IV, VIII, IX e X deste artigo pode ser omitida,
devendo ser apresentada justificativa técnica, bem como documentos referentes a perfil
de proteínas, conteúdo de proteína total e, se possível, conteúdo de alérgenos
individuais.
§ 2º A não apresentação de algum dos documentos a que se refere o § 1º
deste artigo deve ser tecnicamente justificada.
Seção IV
Estudos de estabilidade dos produtos alergênicos industrializados
Art. 36. No ato do protocolo de pedido de registro de produto alergênico
industrializado, a empresa solicitante deverá apresentar os protocolos e os relatórios dos
estudos de estabilidade, de acordo com na Resolução RDC nº 412, de 2020, ou outra que
vier a lhe substituir, para o princípio ativo, intermediários e produto alergênico a granel,
caso sejam armazenados, e para o diluente e o produto alergênico industrializado
terminado.
§ 1º Para extratos alergênicos, relatórios concluídos de estabilidade devem ser
enviados quanto ao extrato representativo do grupo homólogo.
§ 2º Para os demais extratos alergênicos não representativos do grupo
homólogo, serão aceitos protocolos e relatórios de estudos de estabilidade de
acompanhamento.
§ 3º Para produtos derivados de haptenos apresentados em kit de diagnóstico,
deverão ser apresentados estudos de estabilidade para cada componente do kit.
Art. 37. Os estudos de estabilidade devem incluir, entre outras informações,
avaliação de potência dos produtos alergênicos industrializados.
§ 1º Quando da disponibilidade de teste específico para avaliação de potência,
não serão aceitos dados de estabilidade que representem a potência do produto por
meio da quantidade de proteína total do extrato alergênico.
§ 2º Caso a vacina alergênica industrializada seja proveniente de uma mistura
de extratos alergênicos simples de diferentes grupos homólogos, a potência de cada
extrato alergênico simples deverá ser acompanhada durante todo o estudo de
estabilidade de longa duração dessa vacina.
§ 3º Excetua-se do disposto no caput deste artigo os produtos derivados de
haptenos, para os quais deve ser avaliada a concentração ou dose do princípio ativo.
Art. 38. Para extratos alergênicos industrializados, destinados à venda para
produção de produtos nominais ao paciente ou ao profissional de saúde, o fabricante do
extrato alergênico deverá comprovar, por meio de estudos de estabilidade em uso, que
o extrato alergênico mantém suas propriedades e qualidade após aberto durante um
período pré-determinado e após um número máximo de perfurações do frasco.
Art. 39. O fabricante do extrato alergênico industrializado destinado à venda
para produção de vacina alergênica nominal ao paciente, vacina alergênica para uso de
profissional habilitado ou produto alergênico para diagnóstico para uso de profissional
habilitado deverá demonstrar compatibilidade com outros extratos e diluentes.
Art. 40. O solicitante do registro também deverá comprovar que a vacina
alergênica nominal ao paciente, vacina alergênica para uso de profissional habilitado ou
produto alergênico para diagnóstico para uso de profissional habilitado obtido a partir de
determinado extrato mantém, na maior e menor diluição, suas propriedades e qualidade
por determinado período de tempo.
Seção V
Estudos não-clínicos e clínicos dos produtos alergênicos industrializados
Art. 41. No ato do protocolo de pedido de registro de vacina alergênica
industrializada, para fins de imunoterapia, a empresa solicitante deverá apresentar
relatório de experimentação terapêutica contendo os protocolos e relatórios completos
dos seguintes estudos:
I - estudos não-clínicos de toxicidade;
II - estudo clínico abrangendo aspectos de tolerabilidade e de segurança, com
avaliação dos efeitos da imunoterapia sobre o sistema imunológico;
III - estudo clínico de determinação de dose; e
IV - estudo(s) clínico(s) pivotal(is) de segurança e eficácia.
Parágrafo único. Não serão aceitos, para fins de demonstração de eficácia,
estudos clínicos de não-inferioridade ou de equivalência entre produtos alergênicos.
Art. 42. Para produtos alergênicos para fins de diagnóstico será necessária a
apresentação de estudos de diagnóstico in vivo em humanos.
Art. 43. Para a elaboração dos relatórios dos estudos clínicos deve ser
utilizado de forma complementar a esta Resolução o Guia do International
Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use
(ICH) E3 - Structure and Content of Clinical Study Reports, de 30 de novembro de 1995,
ou outro que vier a lhe substituir.
Art. 44. Para extratos alergênicos industrializados, deverão ser apresentados
dados de literatura que demonstrem a eficácia e segurança do extrato alergênico a ser
registrado, juntamente com a caracterização comparativa do extrato estudado na
literatura e aquele que se pretende registrar.
CAPÍTULO IV
PÓS-REGISTRO DE PRODUTOS ALERGÊNICOS
Art. 45. Além do disposto nesta Resolução, as alterações pós-registro e
renovações de registro de produtos alergênicos industrializados devem atender ao
disposto na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 413, de 20 de agosto de 2020, ou
outra que vier a lhe substituir.
Seção I
Inclusão de Novo Extrato Alergênico Simples
Art. 46. A inclusão de novos extratos alergênicos simples em registro pré-
existente poderá ocorrer caso os novos extratos pertençam ao mesmo grupo homólogo
do extrato simples já registrado e já constem da lista de grupos homólogos.
Art. 47 Para a inclusão de novos extratos alergênicos simples em registro pré-
existente, a empresa deverá apresentar a seguinte documentação, além daquela prevista
na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 413, de 2020, ou outra que vier a lhe
substituir:
I - dados do material-fonte do extrato alergênico;
II - estudo de caracterização do extrato alergênico simples a ser incluído;
III - descrição e comparação do processo de fabricação, incluindo
equipamentos, do extrato alergênico a ser incluído frente ao extrato alergênico já
registrado;
IV - controle de qualidade;
V - consistência de produção;
VI - descrição e especificações das embalagens primária e secundária;
VII - documentação do PPIR; e
VIII - protocolo e relatório de estudo de estabilidade de acompanhamento em
conformidade com o disposto nesta norma e na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC
nº 412, de 2020, ou outra que vier a lhe substituir.
Art. 48. A inclusão de novos extratos alergênicos simples enquadra-se nas
alterações de Nível 2, conforme definições da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº
413, de 2020, ou outra que vier lhe a substituir.
Seção II
Alteração do Lote de PPIR
Art. 49. Para a alteração do lote de PPIR, a empresa deverá apresentar a
seguinte documentação, além daquela prevista na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC
nº 413, de 2020, ou outra que vier a lhe substituir:
I - caracterização do novo lote de PPIR, incluindo informações qualitativas e
quantitativas sobre a composição proteica e, quando possível, de carboidratos;
II - qualificação e especificações do pool de soro utilizado para a
determinação da atividade alergênica (potência);
III - determinação das impurezas;
IV - estudo de caracterização comparativa e de calibração do novo lote de
PPIR frente ao extrato padrão de referência nacional ou internacional, quando da
existência desses, ou com o lote anterior de PPIR; e
V - protocolo do estudo de estabilidade do lote de PPIR, em conformidade
com a Resolução - RDC nº 412, de 2020, ou outra que vier a lhe substituir, acompanhado
de cronograma de realização do estudo.
Parágrafo único. Na inexistência de pool de soro para realização dos testes, a
documentação referente ao inciso II deste artigo pode ser omitida, devendo para isso ser
apresentada justificativa técnica.
Art. 50. A alteração do padrão interno de referência enquadra-se nas
alterações de Nível 1, conforme definições da Resolução - RDC nº 413, de 2020, ou outra
que vier a lhe substituir.
Seção III
Inclusão de Novo Hapteno a Teste de Alergia de Contato já Registrado
Art. 51. Para a inclusão de novo hapteno a teste de alergia de contato já
registrado, a empresa deverá apresentar a seguinte documentação, além daquela prevista
na Resolução - RDC nº 413, de 2020, ou outra que vier a lhe substituir:
I - estudo de calibração do PPIR de cada extrato relatório técnico, conforme
inciso VI do Art. 35 desta Resolução; e
II - relatório de avaliação clínicaestudo clínico , conforme Art. 43 desta
Resolução.
CAPÍTULO V
DISPOSIÇÕES FINAIS
Art. 52. O descumprimento do disposto nesta Resolução constitui infração
sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuízo das
responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.
Art. 53 Fica revogada a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n° 194, de 12
de dezembro de 2017, publicada no Diário Oficial da União nº 238, de 13 de dezembro
de 2017, Seção 1, pág. 84.
Art. 54 Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação.
ANTONIO BARRA TORRES
Diretor-Presidente