RESOLUÇÃO - RDC Nº 914, DE 19 DE SETEMBRO DE 2024 (parte 1 de 2)

RESOLUÇÃO - RDC Nº 914, DE 19 DE SETEMBRO DE 2024
Dispõe sobre o registro de soros hiperimunes.
A DIRETORIA COLEGIADA DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA,
no uso da atribuição que lhe conferem os arts. 7º, inciso III, e 15, incisos III e IV, da Lei
nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e considerando o disposto no art. 187, inciso VI e
§§ 1º e 3º do Regimento Interno, aprovado pela Resolução da Diretoria Colegiada - RDC
nº 585, de 10 de dezembro de 2021, resolve adotar a seguinte Resolução da Diretoria
Colegiada, conforme deliberado em reunião realizada em 18 de setembro de 2024, e eu,
Diretor-Presidente, determino a sua publicação.
CAPÍTULO I
DISPOSIÇÕES INICIAIS
Seção I
Objetivo
Art. 1º Estabelece os requisitos mínimos para o registro de soros hiperimunes,
visando a garantir a qualidade, a segurança e a eficácia destes produtos.
Seção II
Abrangência
Art. 2º Esta Resolução aplica-se a soros hiperimunes submetidos à análise
para fins de concessão de registro.
Art. 3º Devido à origem biológica de seus princípios ativos e à diversidade dos
processos tecnológicos utilizados na obtenção desses produtos, todas as solicitações de
registro de soros hiperimunes serão analisadas de acordo com os requisitos estabelecidos
nesta Resolução.
Seção III
Definições
Art. 4º Para efeito desta Resolução são adotadas as seguintes definições:
I - contaminantes: sustâncias indesejadas de natureza química ou
microbiológica, ou corpos estranhos, introduzidos nas matérias-primas ou produtos
intermediários durante a produção, amostragem, embalagem ou reembalagem,
armazenamento ou transporte;
II - dose efetiva 50% (DE50): quantidade de soro hiperimune necessária para
proteger 50% dos animais testados injetados com determinada quantidade de material-
fonte;
III - fabricante: pessoa jurídica responsável pela fabricação do produto a partir
da purificação do plasma hiperimune até a sua embalagem secundária;
IV - impureza: qualquer componente da substância ativa ou do produto
acabado que não seja a entidade química definida como substância ativa, um excipiente
ou outros aditivos do produto acabado;
V - material-fonte: qualquer antígeno que, ao ser administrado no animal, seja
capaz de induzir a produção de plasma hiperimune contendo imunoglobulina
específica;
VI - plasma hiperimune individual: plasma obtido da sangria de 1 (um) único
animal hiperimunizado com material-fonte;
VII - pool de plasma hiperimune: plasma obtido pela mistura de 2 (dois) ou
mais plasmas hiperimunes individuais;
VIII - princípio ativo: substância com efeito biológico para a atividade
terapêutica pretendida, obtida a partir do fracionamento e da purificação do plasma
hiperimune, utilizada na produção de determinado soro hiperimune;
IX - produto a granel: soro hiperimune a granel, que tenha completado todas
as etapas de produção, estéril, se aplicável, e que tenha sido liberado pelo controle de
qualidade do fabricante;
X - produto biológico: medicamento biológico não novo ou conhecido que
contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha
passado por todas as etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem,
embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de produto
biológico para uso);
XI - produto biológico novo: medicamento biológico que contém molécula
com atividade biológica conhecida, ainda não registrado no Brasil e que tenha passado
por todas as etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem,
embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de produto
biológico novo para uso);
XII - produto em sua embalagem primária: soro hiperimune que tenha
completado todas as etapas de produção, sem incluir o processo de rotulagem e
embalagem, formulado em sua forma farmacêutica final, contido em seu recipiente final
(embalagem primária), estéril e liberado pelo controle de qualidade do fabricante;
XIII - produto intermediário: soro hiperimune parcialmente processado ou
concentrado, que será submetido às subsequentes etapas de fabricação, antes de se
tornar produto a granel;
XIV - produto terminado: soro hiperimune que tenha completado todas as
fases de produção, incluindo o processo de rotulagem e embalagem;
XV - soro hiperimune: produto biológico contendo imunoglobulinas
heterólogas inteiras ou fragmentadas, purificadas, obtidas a partir de plasma de animais
hiperimunizados com material-fonte;
XVI - soro hiperimune monovalente: soro hiperimune cujo uso se limita a
única espécie de animal, microrganismo ou vírus, ou a algumas espécies estreitamente
relacionadas, cujos venenos demonstrem neutralização cruzada clinicamente eficaz com o
soro;
XVII - soro hiperimune polivalente: soro hiperimune obtido pelo
fracionamento do plasma de animais imunizados por uma mistura de materiais-fonte ou
a partir da mistura de diferentes produtos intermediários.
CAPÍTULO II
DISPOSIÇÕES GERAIS
Art. 5º Somente soros hiperimunes registrados na Agência Nacional de
Vigilância Sanitária - Anvisa, fabricados ou importados por estabelecimentos devidamente
autorizados pelo Governo Federal e licenciados em âmbito estadual, poderão ser
comercializados e distribuídos no País.
Art. 6º Os soros hiperimunes deverão ser registrados na Anvisa como produto
biológico novo ou produto biológico, observado o caso concreto.
Art. 7º A Anvisa poderá, a qualquer tempo e a seu critério, exigir provas
adicionais de identidade e qualidade dos componentes do soro hiperimune, e/ou
requerer novos estudos para comprovação de eficácia e segurança clínicas, caso ocorram
fatos que dêem ensejo a avaliações complementares, mesmo após a concessão do
registro.
Art. 8º O registro de soro hiperimune fabricado em outros países somente
poderá ser concedido pela Anvisa se o produto estiver registrado e liberado para uso em
seu país de fabricação.
Parágrafo único. Soros hiperimunes não registrados em seu país de fabricação,
mas registrados em outro país por necessidade epidemiológica, poderão ser registrados
na Anvisa, após avaliação da documentação apresentada, desde que comprovado o
impacto epidemiológico de sua utilização no Brasil.
Art. 9º Todas as indicações terapêuticas solicitadas no registro devem estar
documentalmente demonstradas nos relatórios dos estudos clínicos apensados ao dossiê
de registro do produto.
§1º Os estudos clínicos devem haver sido conduzidos com o soro hiperimune
objeto da petição de registro.
§2º Os estudos clínicos realizados devem haver sido aprovados pela
autoridade sanitária do país onde se realizou a pesquisa clínica. §3º Todos os estudos
clínicos conduzidos com o soro hiperimune em território nacional devem atender aos
procedimentos e requisitos dispostos na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 9, de
20 de fevereiro de 2015, ou outra que vier a lhe substituir.
Art. 10. Para a elaboração dos relatórios dos estudos clínicos deve ser
utilizado de forma complementar a esta Resolução o Guia do International Council for
Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) E3 -
Structure and Content of Clinical Study Reports, de 30 de novembro de 1995, ou outro
que vier a lhe substituir.
Art. 11. Caso o processo de produção do soro hiperimune inclua a utilização
de substâncias derivadas de animais ruminantes, a empresa solicitante do registro deverá
apresentar a documentação exigida na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 68, de
28 de março de 2003, ou outra que vier a lhe substituir, e na Resolução da Diretoria
Colegiada - RDC nº 305, de 14 de novembro de 2002, ou outra que vier a lhe substituir,
quanto ao controle de encefalopatia espongiforme transmissível.
Parágrafo único. O solicitante deverá apresentar uma declaração caso não seja
utilizada nenhuma substância derivada de animal ruminante durante a fabricação do
produto.
Art. 12. Todas as empresas envolvidas na fabricação de soro hiperimune, com
exceção daquelas envolvidas na coleta do plasma hiperimune e na obtenção do material-
fonte, devem cumprir as boas práticas de fabricação e possuir o Certificado de Boas
Práticas de Fabricação (CBPF) emitido pela Anvisa.
Art. 13. Somente serão registrados aqueles soros hiperimunes que tiverem o
seu processo de fabricação devidamente validado.
Art. 14. A empresa solicitante, ao protocolar a solicitação de registro, deve
apresentar documentação referente à validação da cadeia de transporte, incluindo a
qualificação de operação e de desempenho do sistema a ser utilizado para o transporte
do produto.
Art. 15. O fabricante do soro hiperimune deve comprovar a rastreabilidade do
produto, a partir do lote de material-fonte até o lote do produto terminado, em todo o
processo produtivo.
Art. 16. Somente serão registrados aqueles soros hiperimunes que possuírem,
em seu processo de fabricação, pelo menos um método de inativação e/ou remoção viral
validado. Parágrafo único. A empresa solicitante deverá enviar relatório de validação dos
procedimentos de inativação e/ou remoção viral e justificativa para a escolha dos vírus
utilizados nos testes.
Art. 17. No ato do protocolo de pedido de registro de soro hiperimune, a
empresa solicitante deverá apresentar plano de gerenciamento de risco e, se necessário,
plano de minimização de risco, de acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC
nº 406, de 22 de julho de 2020, ou outra que vier a lhe substituir.
Parágrafo único. Para produtos fabricados em outros países, o último relatório
periódico de avalição benefício-risco deverá ser apresentado, se disponível.
Art. 18. A empresa solicitante deve apresentar documentação comprobatória
de registro de hemoderivado na Anvisa, sempre que este for parte da composição do
soro hiperimune e, caso o hemoderivado não seja registrado no país, a empresa
solicitante deverá apresentar documentação, conforme disposto em na Resolução da
Diretoria Colegiada - RDC nº 55, de 16 de dezembro de 2010, ou outra que vier a lhe
substituir.
Art. 19. A não apresentação de qualquer dado solicitado nesta Resolução,
relativo à qualidade, à segurança e à eficácia do produto a ser registrado, deverá ser
técnica e cientificamente justificada.
Parágrafo único. Os casos que se enquadrarem no caput deste artigo serão
avaliados individualmente e à luz do estado da arte.
CAPÍTULO III
REGISTRO DE SOROS HIPERIMUNES
Seção I
Documentação para registro
Art. 20. A empresa solicitante, ao protocolar a solicitação de registro, deve
apresentar 1 (uma) mídia eletrônica com as mesmas informações apresentadas no
respectivo processo físico, gravadas em formato pdf editável.
Parágrafo único. O número de série da mídia eletrônica deve estar explicitado
na documentação.
Art. 21. A documentação protocolada deve ter as páginas sequencialmente
numeradas e rubricadas.
Parágrafo único. A sequência de páginas numeradas deve estar de acordo
com o índice constante no início da documentação apresentada.
Art. 22. Todos os documentos encaminhados à Anvisa, assim como todas as
informações contidas em rótulos, bulas, cartuchos e todo material impresso, devem estar
escritos em língua portuguesa, atendendo à Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº
25, de 16 de junho 2011, ou outra que vier lhe substituir.
Art. 23 Os documentos oficiais em língua estrangeira apresentados para fins
de registro devem ser acompanhados de tradução juramentada.
Parágrafo único. Os documentos apresentados nos idiomas inglês e espanhol
estão dispensados da exigência do caput desse artigo, conforme Resolução da Diretoria
Colegiada - RDC nº 25, de 2011, ou outra que vier lhe substituir.
Art. 24. A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitação de registro, deve
indicar o nome e endereço de todas as empresas envolvidas na produção do plasma
hiperimune, do material-fonte, do princípio ativo, do intermediário, do produto a granel,
do produto em sua embalagem primária, do produto terminado, do diluente e do local
de liberação do lote.
Art. 25. No ato do protocolo de pedido de registro de soro hiperimune, como
produto biológico novo ou produto biológico, a empresa solicitante deverá protocolar
processo único, apresentando os seguintes documentos:
I - formulários de petição de registro - FP1 e FP2, devidamente preenchidos
e assinados;
II - comprovante de pagamento ou de isenção da Taxa de Fiscalização de
Vigilância Sanitária (TFVS), mediante Guia de Recolhimento da União (GRU);
III - cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica atualizado, emitido pelo
Conselho Regional de Farmácia (CRF), comprovando que a empresa solicitante e/ou
fabricante tem assistência do farmacêutico responsável habilitado para aquele fim;
IV - justificativa técnica para registro do produto, incluindo sua importância
para a população brasileira e, se for o caso, a vantagem do produto frente aos demais
existentes no mercado;
V - cópia do CBPF, emitido pela autoridade sanitária competente do país onde
se localiza o fabricante do princípio ativo, do produto intermediário, do produto a granel,
do produto em sua embalagem primária, do produto terminado e do diluente;
VI - histórico da situação de registro do soro hiperimune em outros países,
quando aplicável;
VII - cópia do comprovante de registro no país de origem do soro hiperimune,
emitido pela respectiva autoridade sanitária competente, quando for o caso;
VIII - cópia do modelo de bula aprovada pela autoridade sanitária competente
do país de origem, acompanhada de tradução juramentada, conforme disposto no art. 23
dessa Resolução;
IX - modelos de bula e embalagens primária e secundária, de acordo com a
Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 47, de 8 de setembro de 2009, ou outra que
vier a lhe substituir, e Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 768, de 12 de dezembro
de 2022, ou outra que vier a lhe substituir;
X - dados de farmacovigilância atualizados, de acordo com a Resolução da
Diretoria Colegiada - RDC nº 406, de 2020, ou outra que vier a lhe substituir, obtidos de
estudos clínicos e da comercialização do produto, quando aplicável;
XI - código de barras (GTIN), para toda(s) a(s) apresentação(ões);
XII - cópia do compêndio nacional ou internacional, ou da metodologia interna
validada pelo fabricante, com a determinação das especificações do soro hiperimune
terminado;
XIIII - informações adicionais sobre controle de encefalopatia espongiforme
transmissível, quando aplicável, conforme a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº
68, de 28 de março de 2003, outra que vier lhe substituir, e Resolução da Diretoria
Colegiada - RDC nº 305, de 14 de novembro de 2002, ou outra que vier a lhe
substituir;
XIV - relatório técnico do produto;
XV - relatório de experimentação terapêutica; e
XVI - plano de gerenciamenteo de risco.
§ 1º A empresa solicitante deve possuir Autorização de Funcionamento de
Empresa expedida pela Anvisa para as atividades a que se propõe executar.
§ 2º Os fabricantes do princípio ativo, do produto intermediário, do produto
a granel, do produto em sua embalagem primária, do produto terminado e do diluente
devem possuir Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) válido e expedido pela
Anvisa.
Seção II
Relatório Técnico
Art. 26. No ato do protocolo de pedido de registro de soro hiperimune, a
empresa solicitante deverá apresentar relatório técnico contendo as seguintes partes:
I - informações sobre as empresas envolvidas na fabricação do produto:
a) nome, endereço e responsabilidade de cada fornecedor de material-
fonte;
b) nome, endereço e responsabilidade de todos os fabricantes do princípio
ativo, do produto a granel, do produto intermediário, do produto em sua embalagem
primária, do produto terminado, do diluente;
c) nome, endereço e responsabilidade do emissor do certificado de liberação
dos lotes do produto terminado, para cada local de fabricação proposto ou instalações
envolvidas na fabricação e/ou análise do soro hiperimune; e
d) na existência de mais de um local de fabricação para o material-fonte,
princípio ativo, produto intermediário, produto a granel, produto terminado, diluente e
adjuvante, deve ser enviado um relatório comparativo do processo de fabricação e dos
produtos fabricados entre os diversos locais, comprovando a manutenção das
características do produto e contendo:
1. descrição e avaliação das diferenças no processo produtivo entre os locais
alternativos de fabricação;
2. estudo de comparabilidade que comprove a manutenção das características
físico-químicas e biológicas e dos parâmetros de segurança e eficácia do produto; e
3. estudo de estabilidade de acordo com a legislação sanitária vigente, para
cada local alternativo de fabricação.
II - dados gerais sobre o produto:
a) forma farmacêutica e apresentação;
b) composição completa da formulação, com todos os seus componentes
especificados pelos nomes técnicos correspondentes e sinônimos de acordo com a
Denominação Comum Brasileira (DCB), se houver, ou Denominação Comum Internacional
(DCI) ou, na sua ausência, a denominação Chemical Abstracts Service (CAS), indicando as
unidades de medidas utilizadas;
c) funções que cada substância desempenha na fórmula;
d) via(s) de administração;
e) instruções de uso, quando for o caso;
f) descrição do mecanismo de ação, indicações, finalidade ou uso a que se
destina;
g) contra-indicações;
h) efeitos colaterais;
i) reações adversas;
j) restrições ou cuidados que devem ser considerados;
k) precauções e advertências;
l) interações medicamentosas e alimentares;
m) alteração nos testes laboratoriais, quando houver;
n) sinais, sintomas e condutas, em caso de superdoses;
o) prazo de validade;
p) cuidados de conservação;
q) temperatura de transporte;
r) descrição e especificações do material da embalagem primária e
secundária;
s) códigos ou convenções utilizados pela empresa solicitante para identificação
dos lotes de material-fonte, princípio ativo, produto a granel, produto intermediário,
produto em sua embalagem primária, produto terminado, diluente e adjuvante; e
t) justificativa para a utilização do material-fonte na imunização e racional
técnico para desenvolvimento de soros hiperimunes monovalente ou polivalente.
III - histórico do desenvolvimento do produto, apontando a finalidade de uso
de cada lote produzido (estudos de estabilidade, estudos pré-clínicos e clínicos);
IV - dados do material-fonte utilizado para obtenção do soro hiperimune:
a) caracterização;
b) origem;
c) descrição do método de obtenção;
d) lista e descrição dos testes de controle de qualidade realizados;
e) cuidados de armazenamento;
f) estudos de estabilidade, quando aplicável;
g) no caso de o material-fonte ser de origem animal, incluir informações sobre
o procedimento de admissão dos animais, tais como: procedimentos de identificação,
quarentena, cuidados sanitários, condições de alojamento, alimentação, origem
geográfica e padrões éticos adotados;
h) no caso de o material-fonte ser derivado de tecidos humanos, incluir
informações sobre as características do doador original, tais como: tecido ou órgão de
origem, origem étnica e geográfica, idade, sexo e condição fisiológica geral, além da
demonstração de ausência de agentes infecciosos;
i) no caso de o material-fonte ser derivado de linhagem celular, incluir as
seguintes informações: descrição dos lotes-semente mestre e de trabalho, incluindo
identificação, origem, caracterização, estabilidade, determinação de agentes
estranhos/adventícios, controles, métodos utilizados na sua elaboração e frequência de
realização dos ensaios; e
j) no caso de o material-fonte ser derivado de um microrganismo ou vírus,
incluir as seguintes informações: descrição das cepas utilizadas, com informação sobre
sua origem, identificação, processos de obtenção e certificados de análise.
V - informações sobre as etapas de fabricação:
a) protocolo resumido de produção, na forma de fluxograma, com
identificação dos controles em processo;
b) lista dos principais equipamentos utilizados na fabricação;
c) descrição detalhada de todas as etapas de fabricação do produto e do
diluente, desde a obtenção do material-fonte até a embalagem final;
d) identificação e justificativa para a seleção das etapas críticas do processo
de fabricação;
e) descrição dos controles em processo e justificativa para determinação das
especificações;
f) escala de produção em todas as etapas de fabricação, apontando os
tamanhos mínimo e máximo do pool de plasma hiperimune e do lote industrial a ser
produzido para comercialização;
g) descrição e justificativas para mudanças efetuadas no processo de
produção, durante o desenvolvimento do produto;
h) relatório da validação dos procedimentos de remoção e/ou eliminação
virais utilizados;
i) relatório de validação das etapas críticas do processo de fabricação;
j) validação e justificativa para os reprocessos;
k) descrição do procedimento de preparação do material-fonte para a
inoculação no animal utilizado na produção de plasma hiperimune;
l) descrição do plano de imunização, incluindo, no mínimo, as seguintes
informações: local de injeção do material-fonte, frequência da imunização, adjuvante
utilizado (se aplicável), e período de descanso; e
m) descrição do procedimento de sangria do animal utilizado na produção de
plasma hiperimune.
VI - informações sobre o controle de qualidade:
a) lista e descrição de todos os testes de controle de qualidade realizados,
desde o material-fonte até o produto terminado, acompanhadas dos respectivos limites
de especificação;
b) descrição dos padrões de referência utilizados;
c) validação de metodologias analíticas, observada a Resolução da Diretoria
Colegiada - RDC nº 166, de 24 de julho de 2017, ou outra que vier a lhe substituir;
d) referência e justificativa para cada especificação determinada nos testes de
controle de qualidade, incluindo nos testes para agentes adventícios, quando aplicável;
e) lista e descrição dos testes realizados no plasma hiperimune individual;
f) referência e justificativa para cada especificação determinada nos testes
realizados no plasma hiperimune individual;
g) lista e descrição dos testes realizados nos pool de plasma hiperimune
obtidos pela sangria dos animais, quando aplicável;
h) referência e justificativa para cada especificação determinada nos testes
realizados nos pool de plasma iperimune obtidos pela sangria dos animais, quando
aplicável; e
i) metodologias de análise adotadas pelo importador.
VII - descrição dos cuidados de armazenamento do material-fonte, do
princípio ativo, do produto a granel, do produto intermediário, do produto em sua
embalagem primária, do produto terminado e do diluente.
VIII - descrição dos recipientes e formas de acondicionamento do material-
fonte, do princípio ativo, do produto a granel, do produto intermediário, do produto em
sua embalagem primária, do produto terminado, do diluente e do adjuvante, bem como
das condições a serem mantidas para garantir a qualidade dos produtos.
IX - validação da cadeia de transporte:
a) protocolos e relatórios das qualificações de operação e de desempenho dos
sistemas utilizados para o transporte do produto terminado e do diluente; e
b) protocolos e relatórios de qualificação de operação e de desempenho do
sistema a ser utilizado para o transporte do produto terminado em território nacional.
X - descrição das soluções, componentes e meios de cultura usados na
fabricação do soro hiperimune.
XI - informações sobre os excipientes:
a) descrição das propriedades físico-químicas, microbiológicas e demais
controles de qualidade;
b) especificações dos excipientes;
c) descrição de possíveis interações químicas dos excipientes com o princípio
ativo; e
d) estudo demonstrando a eficácia do conservante utilizado, para aqueles
produtos que contenham algum conservante em sua formulação final.
XII - protocolo e relatório dos estudos de estabilidade de acordo com a
Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 412 de 20 de agosto de 2020, ou outra que
vier a lhe substituir.
XIII - contaminantes e impurezas:
a) caracterização dos contaminantes e impurezas;
b) descrição dos processos envolvidos para diminuição/remoção dos
contaminantes e impurezas originadas pela decomposição do produto ou pelo processo
de fabricação;
c) justificativas para as especificações de impurezas no produto acabado; e
d) avaliação da segurança para agentes adventícios dos materiais de partida
de origem biológica.
§1º As quantidades de cada substância, para fins de cumprimento do disposto
na alínea b do inciso II deste artigo, devem ser expressas no sistema métrico decimal ou
unidade padrão.
§2º Sempre que Unidade Internacional (UI) de atividade biológica houver sido
definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS), esta deverá ser utilizada.
§3º No caso de UI ainda não definida, a unidade de atividade biológica deve
ser expressa de forma a proporcionar informação inequívoca sobre a atividade da
substância.
§4º Deverá ser utilizado padrão de referência nacional ou internacional,
quando disponível.