INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 344, DE 20 DE FEVEREIRO DE 2025 (parte 3 de 3)

9.4.2. farmacocinética em animais de laboratório: absorção, distribuição,
excreção e biotransformação;
9.4.3. possíveis efeitos sobre enzimas e outros parâmetros bioquímicos; e
9.4.4. cálculo da IDA farmacológica, quando relevante.
. .9.5. Estimativa de exposição, especificando se o IFA é de uso dual, a porção de IDA
disponível e a abordagem adotada, ou justificativa sobre a plausibilidade da adoção dos
valores estimados pela AREE para a contexto nacional.
ANEXO IV
INFORMAÇÕES QUE DEVEM CONSTAR DA DOCUMENTAÇÃO INSTRUTÓRIA
EMITIDA PELA AREE
. .1. AVALIAÇÃO DE ADITIVOS ALIMENTARES.
. .1.1. Identificação e caracterização do aditivo alimentar, descrição do processo produtivo
e identificação do fabricante.
. .1.2. Descrição das condições de uso avaliadas, incluindo a classe funcional e o limite de
uso por cada categoria de alimento.
. .1.3. Apresentação da justificativa tecnológica, contemplando o detalhamento previsto no
item 1.4 do Anexo III desta Instrução Normativa.
. .1.4. Descrição dos fundamentos da avaliação de segurança, incluindo as evidências
toxicológicas consideradas a fim de garantir que as condições de uso do aditivo avaliado
não resultarão em exposição superior ao respectivo valor de IDA ou outro parâmetro
similar.
. .1.5. Apresentação da estimativa de ingestão e abordagem adotada, em caso de
extrapolação do dado para o contexto nacional.
. .2. AVALIAÇÃO DE COADJUVANTES DE TECNOLOGIA, EXCETO ENZIMAS USADAS COMO
COADJUVANTES DE TECNOLOGIA.
. .2.1. Identificação e caracterização do coadjuvante de tecnologia, descrição do processo
produtivo e identificação do fabricante.
. .2.2. Descrição das condições de uso avaliadas, incluindo a classe funcional e o limite de
uso por cada categoria de alimento.
. .2.3. Apresentação da justificativa tecnológica, contemplando o detalhamento previsto no
item 2.4 do Anexo III desta Instrução Normativa.
. .2.4. Descrição dos fundamentos da avaliação de segurança, incluindo as evidências
toxicológicas consideradas a fim de garantir que as condições de uso do coadjuvante
avaliado não resultarão em exposição superior ao respectivo valor de IDA ou outro
parâmetro similar.
. .3. AVALIAÇÃO DE ENZIMAS USADAS COMO COADJUVANTES DE TECNOLOGIA.
. .3.1. Identificação completa do fabricante, incluindo razão social e endereço completo.
. .3.2. Identificação e caracterização da enzima avaliada.
. 3.3. Descrição detalhada do processo de produção e dos controles de qualidade
utilizados, além das seguintes informações de acordo com a fonte da enzima.
3.3.1. Para produção a partir de fontes animal:
3.3.1.1. histórico de consumo seguro;
3.3.1.2. documentação que comprove que o tecido animal utilizado foi
submetido à inspeção por órgão competente; e
3.3.1.3. métodos utilizados para assegurar a ausência de risco de
transmissão de doenças a partir do tecido utilizado para obtenção da
enzima, considerando a classificação
. dos tecidos e seus agentes infecciosos potenciais.
3.3.2. Para produção a partir de fontes vegetais e basidiomicetos:
3.3.2.1. histórico de consumo seguro; e
3.3.2.2. documentação que comprove a ausência de substâncias que
podem causar efeitos adversos em humanos.
3.3.3. Para produção a partir de micro-organismos:
3.3.3.1. identificação do grupo ou classe de risco, com as respectivas
referências;
. 3.3.3.2. histórico de consumo seguro;
3.3.3.3. informações sobre patogenicidade e toxigenicidade; e
3.3.3.4. dados de resistência microbiana.
3.3.4. Para produção a partir de micro-organismos geneticamente modificados:
3.3.4.1. dados de resistência microbiana e identificação dos antibióticos
para os quais eventuais marcadores de resistência tenham sido
utilizados;
3.3.4.2. descrição das modificações genéticas realizadas;
. .3.3.4.3. dados sobre eventuais toxinas e outros metabólitos não seguros sintetizados em
decorrência da modificação;
3.3.4.4. documentação que comprove que a enzima foi purificada de
forma a não conter o micro-organismo nem traços de seu material
genético recombinante;
3.3.4.5. dados e estudos de estabilidade da linhagem geneticamente
modificada (linhagem de produção); e
3.3.4.6. documentação sobre o potencial alergênico das proteínas
codificadas pelo DNA inserido no micro-organismo de produção.
. .3.4. Descrição da finalidade e condições de uso, incluindo informações sobre:
3.4.1. população-alvo;
3.4.2. quantidades recomendadas por grupo populacional ou etário;
3.4.3. benefício alegado;
3.4.4. categorias de alimentos nas quais a enzima será adicionada; e
3.4.5. precauções e restrições de uso.
. .3.5. Caracterização de possíveis efeitos adversos relacionados à atividade enzimática e
eventuais formações de metabólitos tóxicos, quando apropriado.
. .3.6. Descrição detalhada dos estudos toxicológicos e em humanos considerados na
avaliação de segurança da enzima ou justificativa para não necessidade de estudos
específicos, incluindo:
3.6.1. estudos toxicológicos incluindo estudos de mutagenicidade, genotoxicidade
e toxicidade subcrônica oral; e
3.6.2. estudos em humanos que contenham informações relevantes para a
avaliação de segurança da enzima, se disponíveis.
. .3.7. Descrição pormenorizada da abordagem para a determinação do nível de segurança
da enzima.
. .3.8. Descrição pormenorizada da abordagem para avaliação da exposição.
. .3.9. Conclusão sobre a caracterização quantitativa do risco, nos níveis e condições de uso
propostos, com base nos resultados e nas informações sobre a caracterização do
ingrediente, estudos toxicológicos, estudos em humanos e avaliação da exposição.
. .4. AVALIAÇÃO DE NOVA SUBSTÂNCIA APLICADA A MATERIAIS EM CONTATO COM
ALIMENTOS.
. .4.1. Identificação e caracterização da substância, descrição do processo produtivo e
identificação do fabricante.
. .4.2. Descrição da finalidade tecnológica da substância avaliada e teor máximo na
formulação.
. .4.3. Detalhamento das condições de uso avaliadas, contendo as informações previstas no
item 4.3 do Anexo III desta Instrução Normativa.
. .4.4. Indicação dos dados, das evidências científicas e dos resultados de ensaios
toxicológicos e de migração que subsidiaram a avaliação.
. .4.5. Apresentação da estimativa de ingestão e abordagem adotada, em caso de
extrapolação do dado para o contexto nacional.
. .5. AVALIAÇÃO DE NOVA TECNOLOGIA APLICADAS A MATERIAIS EM CONTATO COM
ALIMENTOS.
. .5.1. Identificação e caracterização da tecnologia avaliada.
. .5.2. Informações sobre as condições de uso, incluindo eventuais restrições, da nova
tecnologia avaliada.
. .5.3. Indicação dos dados, das evidências científicas e dos resultados de ensaios
toxicológicos e de migração que subsidiaram a avaliação.
. .6. AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE PROPRIEDADES FUNCIONAL OU DE SAÚDE
DE NOVOS ALIMENTOS E NOVOS INGREDIENTES, EXCETO PROBIÓTICOS E ENZIMAS.
. .6.1. Identificação e caracterização do novo alimento ou do novo ingrediente, descrição
do processo produtivo e identificação do fabricante.
. .6.2. Descrição das evidências sobre as características do novo alimento ou novo
ingrediente com base em dados da literatura científica.
. .6.3. Informações sobre a finalidade alimentar ou propósito tecnológico do novo alimento
ou novo ingrediente, desde que não se enquadre como aditivo alimentar, população-alvo,
quantidade de consumo recomendada, categorias de alimentos nos quais será adicionado
e, se aplicável, precauções e restrições de uso.
. .6.4. Descrição detalhada dos estudos toxicológicos e em humanos considerados
pertinentes na avaliação de segurança do novo alimento ou novo ingrediente ou
justificativa para não necessidade de estudos específicos, incluindo:
6.4.1. estudos de toxicocinética, contemplando o comportamento cinético do
novo alimento ou novo ingrediente e seus produtos de degradação, incluindo
dados de absorção, distribuição e eliminação, tempo de meia-vida no plasma e
tecidos e vias metabólicas;
6.4.2. estudos toxicológicos incluindo ensaios de genotoxicidade, toxicidade
subcrônica e, quando necessário, toxicidade crônica ou de carcinogenicidade e
de toxicidade sobre a reprodução e o desenvolvimento; e
6.4.3. estudos em humanos que contenham informações relevantes para a
avaliação de segurança do novo alimento e do novo ingrediente, se disponíveis.
. .6.5. Descrição da estratégia de busca adotada para fins de identificação dos estudos
toxicocinéticos, toxicológicos e em humanos constantes do dossiê, incluindo a pertinência
da justificativa para a inclusão ou exclusão dos estudos.
. .6.6. Descrição da avaliação da biodisponibilidade de nutrientes fornecidos por novos
alimentos e novos ingredientes e, quando aplicável, de substâncias bioativas.
. .6.7. Descrição da avaliação da alergenicidade, quando aplicável.
. .6.8. Relato de evidências do histórico de uso do novo alimento ou novo ingrediente.
. .6.9. Descrição pormenorizada da abordagem para a determinação do nível de segurança
do novo alimento ou novo ingrediente.
. .6.10. Descrição pormenorizada da abordagem para avaliação da exposição, caso haja
extrapolação do dado para o contexto nacional.
. .6.11. Conclusão sobre a caracterização quantitativa do risco, nos níveis e condições de
uso propostos, com base nos resultados e nas informações sobre a caracterização do
ingrediente, estudos toxicológicos, estudos em humanos e avaliação da exposição.
. .6.12. Informações sobre as bases de dados utilizadas para identificação dos estudos e
descrição da estratégia de busca da totalidade da evidência disponível para sustentar o
benefício alegado, em caso de avaliação de eficácia.
. .6.13. Descrição detalhada dos estudos considerados pertinentes para comprovação do
benefício, em caso de avaliação de eficácia.
. .6.14. Avaliação da qualidade metodológica dos estudos considerados pertinentes para
sustentar o benefício alegado, com base em metodologias internacionalmente validadas,
em caso de avaliação de eficácia.
. .6.15. Relato do racional utilizado para avaliar a totalidade das evidências assim como a
conclusão e a alegação aprovada, em caso de avaliação de eficácia.
. .7. AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE PROPRIEDADES FUNCIONAL OU DE SAÚDE
PARA ENZIMAS COMO INGREDIENTES.
. .7.1. Identificação completa do fabricante, incluindo razão social e endereço completo.
. .7.2. Identificação e caracterização da enzima avaliada.
. 7.3. Descrição detalhada do processo de produção e dos controles de qualidade
utilizados de acordo com a fonte da enzima, além das seguintes informações
adicionais caso a enzima seja produzida a partir de:
7.3.1. micro-organismo cuja espécie não possua qualificação presuntiva de
segurança (QPS):
7.3.1.1. identificação do grupo ou classe de risco;
7.3.1.2. histórico de consumo seguro;
7.3.1.3. ausência de fatores de virulência e patogenicidade relevantes
para a saúde humana;
7.3.1.4. ausência de produção de substâncias ou metabólitos que
representem risco para a saúde humana;
. 7.3.1.5. sequenciamento genômico completo e confirmação de ausência
de homologia significativa com sequências conhecidas de genes de
virulência, tais como aqueles de resistência antimicrobiana, de toxinas
ou metabólitos e outros determinantes potencialmente adversos para a
saúde humana;
7.3.1.6. perfil de suscetibilidade a antimicrobianos de importância
humana e veterinária;
7.3.1.7. ausência de genes de resistência a antibióticos relevantes para a
saúde humana potencialmente transferíveis; e
7.3.1.8. susceptibilidade a, pelo menos, dois antibióticos.
. 7.3.2. micro-organismo cuja espécie possua QPS:
7.3.2.1. identificação do grupo ou classe de risco;
7.3.2.2. perfil de suscetibilidade a antimicrobianos de importância
humana e veterinária;
7.3.2.3. ausência de genes de resistência a antibióticos relevantes para a
saúde humana potencialmente transferíveis;
7.3.2.4. demais qualificações estabelecidas nos procedimentos QPS; e
7.3.2.5. susceptibilidade a, pelo menos, dois antibióticos.
. 7.3.3. micro-organismo geneticamente modificado:
7.3.3.1. identificação do grupo ou classe de risco do organismo doador e
do receptor, com as respectivas referências;
7.3.3.2. QPS do organismo doador;
7.3.3.3. QPS do organismo receptor (produtor);
7.3.3.4. histórico de uso do organismo doador e do receptor (produtor)
na produção de alimentos;
7.3.3.5. fatores de virulência, patogenicidade, toxigenicidade e
alergenicidade do organismo doador e do receptor;
7.3.3.6. perfil de suscetibilidade a antimicrobianos de importância
humana e veterinária do organismo doador e do receptor (produtor);
. 7.3.3.7. descrição das modificações genéticas realizadas, incluindo:
a) descrição dos vetores utilizados para a construção do micro-
organismo geneticamente modificado;
b) métodos utilizados para introduzir, deletar, substituir ou
modificar o material genético do receptor;
c) métodos para a seleção do micro-organismo geneticamente
modificado;
d) localização do material genético introduzido;
. e) descrição das sequências inseridas, substituídas ou
modificadas;
f) número de cópias das sequências inseridas; e
g) tamanho e função das regiões deletadas.
7.3.3.8. descrição de todas as características resultantes das modificações
genéticas;
7.3.3.9. nível de expressão das modificações genéticas realizadas;
. 7.3.3.10. comprovação da estabilidade genética do micro-organismo
geneticamente modificado;
7.3.3.11. potenciais efeitos das modificações genéticas na virulência,
patogenicidade, toxigenicidade e alergenicidade do organismo receptor
(produtor);
7.3.3.12. ausência do micro-organismo geneticamente modificado;
7.3.3.13. ausência de traços de material genético recombinante; e
7.3.3.14. demonstração de ausência do material genético recombinante
comprovada para cada um dos genes de preocupação, caso a construção
do OGM inclua genes de resistência a antimicrobianos como marcadores
ou outros genes de preocupação à saúde.
.
. .
. .
. .
. .
. .7.4. Informações sobre a finalidade alimentar do novo alimento ou novo ingrediente,
população-alvo, quantidade de consumo recomendada, categorias de alimentos nos quais
será adicionado e, se aplicável, precauções e restrições de uso.
. .7.5. Descrição detalhada dos estudos toxicológicos e em humanos considerados na
avaliação de segurança da enzima ou justificativa para não necessidade de estudos
específicos, incluindo:
7.5.1. estudos toxicológicos incluindo estudos de mutagenicidade, genotoxicidade
e toxicidade subcrônica oral; e
7.5.2. estudos em humanos que contenham informações relevantes para a
avaliação de segurança da enzima, se disponíveis.
. .7.6. Relato dos resultados de revisão abrangente da literatura científica compreendendo
aspectos de segurança do novo alimento ou novo ingrediente.
. .7.7. Descrição da avaliação da alergenicidade.
. .7.8. Descrição pormenorizada da abordagem para a determinação do nível de segurança
da enzima.
. .7.9. Descrição pormenorizada da abordagem para avaliação da exposição.
. .7.10. Conclusão sobre a caracterização quantitativa do risco, nos níveis e condições de
uso propostos, com base nos resultados e nas informações sobre a caracterização do
ingrediente, estudos toxicológicos, estudos em humanos e avaliação da exposição.
. .7.11. Relato das evidências do histórico de consumo da enzima.
. .7.12. Informações sobre as bases de dados utilizadas para identificação dos estudos e
descrição da estratégia de busca da totalidade da evidência disponível para sustentar o
benefício alegado.
. .7.13. Descrição detalhada dos estudos considerados pertinentes para comprovação do
benefício.
. .7.14. Resultado da avaliação da qualidade metodológica dos estudos considerados
pertinentes para sustentar o benefício alegado, com base em metodologias
internacionalmente validadas.
. .7.15. Racional utilizado para avaliar a totalidade das evidências assim como a conclusão
e a alegação aprovada.
. .8. AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE PROPRIEDADES FUNCIONAL OU DE SAÚDE
DE PROBIÓTICOS.
. .8.1. Identificação e caracterização da(s) linhagem(ns) avaliada(s), incluindo identificação
do fabricante da(s) linhagem(ns), com a razão social e o endereço completo.
. 8.2. Descrição de dados e informações sobre a segurança da linhagem.
8.2.1. micro-organismo cuja espécie não possua QPS:
8.2.1.1. identificação do grupo ou classe de risco;
8.2.1.2. histórico de consumo seguro;
8.2.1.3. ausência de fatores de virulência e patogenicidade relevantes
para a saúde humana;
. 8.2.1.4. ausência de produção de substâncias ou metabólitos que
representem risco para a saúde humana;
8.2.1.5. sequenciamento genômico completo e confirmação de ausência
de homologia significativa com sequências conhecidas de genes de
virulência, tais como aqueles de resistência antimicrobiana, de toxinas ou
metabólitos e outros determinantes potencialmente adversos para a
saúde humana;
8.2.1.6. perfil de suscetibilidade a antimicrobianos de importância
humana e veterinária;
8.2.1.7. ausência de genes de resistência a antibióticos relevantes para a
saúde humana potencialmente transferíveis; e
. 8.2.1.8. susceptibilidade a, pelo menos, dois antibióticos.
8.2.2. micro-organismo cuja espécie possua QPS:
8.2.2.1. identificação do grupo ou classe de risco;
8.2.2.2. perfil de suscetibilidade a antimicrobianos de importância
humana e veterinária;
8.2.2.3. ausência de genes de resistência a antibióticos relevantes para a
saúde humana potencialmente transferíveis;
8.2.2.4. demais qualificações estabelecidas nos procedimentos QPS; e
. .8.2.2.5. susceptibilidade a, pelo menos, dois antibióticos.
. .8.3. Relato dos estudos clínicos considerados na avaliação da ocorrência de efeitos
adversos e impactos nos parâmetros de crescimento e de desenvolvimento, quando os
probióticos forem destinados ao consumo por gestantes ou por crianças menores de três
anos.
. .8.4. Relato dos estudos toxicológicos pertinentes quando os probióticos não forem
isolados de alimentos ou da microbiota indígena humana e não tiverem QPS.
. .8.5. Informações sobre as bases de dados utilizadas para identificação dos estudos e
descrição da estratégia de busca da totalidade da evidência disponível para sustentar o
benefício alegado.
. .8.6. Descrição detalhada dos estudos considerados pertinentes para comprovação do
benefício.
. .8.7. Avaliação da qualidade metodológica dos estudos considerados pertinentes para
sustentar o benefício alegado, com base em metodologias internacionalmente
validadas.
. .8.8. Racional utilizado para avaliar a totalidade das evidências assim como a conclusão e
a alegação aprovada.
. .9.AVALIAÇÃO DE RISCO DE PRODUTOS DE USO VETERINÁRIO.
. .9.1. Identificação do IFA avaliado.
. .9.2. Descrição das propriedades farmacológicas do IFA avaliado, compreendendo:
9.2.1. mecanismo de ação; e
9.2.2. farmacocinética em animais de laboratório.7.2.2. farmacocinética em
animais de laboratório.
. 9.3. Descrição dos estudos e dados considerados na avaliação toxicológica,
abrangendo:
9.3.1. genotoxicidade;
9.3.2. toxicidade aguda;
9.3.3. toxicidade subcrônica (90 dias);
9.3.4. toxicidade crônica/carcinogenicidade;
. .9.3.5. toxicidade sobre a reprodução;
9.3.6. toxicidade sobre o desenvolvimento (teratogenicidade); e
9.3.7. estudos adicionais sobre neurotoxicidade, imunotoxicidade, alergenicidade
e disfunção endócrina, se necessários; e
9.3.8. cálculo da IDA e dose de referência aguda (DRfA) toxicológica.
. .9.4. Informações sobre a avaliação microbiológica para o IFA e metabólitos com ação
antimicrobiana, incluindo:
9.4.1. potenciais efeitos sobre a barreira de colonização do trato intestinal
humano;
9.4.2. aumento da resistência em bactérias residentes no cólon humano; e
9.4.3. cálculo da IDA e DRfA microbiológica.
. .9.5. Descrição da avaliação de resíduos, incluindo:
9.5.1. farmacocinética na espécie alvo;
9.5.2. estudo de depleção de resíduos com IFA radio marcado, compreendendo
resíduos radioativos totais, perfil dos metabólitos, seleção do resíduo marcador
e tecidos alvos, concentrações do resíduo marcador, razão do resíduo marcador
para resíduos radioativos totais, resíduos no local da injeção, se for o caso, e a
validação do método analítico;
9.5.3. estudos de depleção de resíduos com IFA não radio marcado e validação
do método analítico; e
9.5.4. metabolismo comparativo.
. .9.6. Valor de limite máximo de resíduos (LMR) estabelecido e fundamentos para sua
definição, compreendendo:
9.6.1. metodologia utilizada;
9.6.2. análise estatística dos dados de depleção de resíduos;
9.6.3. resíduos persistentes em locais de injeção, quando aplicável; e
9.6.4. método analítico disponível para o monitoramento dos resíduos.
. .9.7. Estimativa de exposição e descrição da abordagem adotada, caso haja extrapolação
do dado para o contexto nacional.
2ª DIRETORIA