INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 338, DE 29 DE NOVEMBRO DE 2024

INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 338, DE 29 DE NOVEMBRO DE 2024
Estabelece, nos termos da Resolução da Diretoria
Colegiada ANVISA nº 945, de 29 de novembro de
2024, a lista de Autoridades Reguladoras
Estrangeiras Equivalentes (AREE) e detalha os
critérios para a adoção do procedimento otimizado
de análise por reliance e por avaliação de risco e
complexidade de petições de DDCM, DEEC,
modificações substanciais ao produto sob
investigação e emendas substanciais ao protocolo
clínico
A DIRETORIA COLEGIADA DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA,
no uso da atribuição que lhe confere o art. 15, III e IV aliado ao art. 7º, III e IV, da Lei
n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e ao art. 187, VII, §§ 1º e 3º do Regimento Interno
aprovado pela Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 585, de 10 de dezembro de
2021, em reunião realizada em 27 de novembro de 2024, resolve:
CAPÍTULO I
DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS
Art. 1º Esta Instrução Normativa estabelece, nos termos da Resolução da
Diretoria Colegiada - RDC nº 945, de 29 de novembro de 2024, as categorizações de risco
e complexidade de ensaios clínicos, a complexidade de produtos sob investigação, a
identificação de Autoridades Reguladoras Estrangeiras Equivalentes e o procedimento
otimizado de análise de DDCM, DEEC, modificação substancial ao produto sob
investigação e emenda substancial.
Art. 2º O procedimento otimizado de análise é aplicável às petições primárias
de DDCM e DEEC e às petições secundárias de modificações substanciais ao produto sob
investigação e emendas substanciais ao protocolo clínico.
Art. 3° Para efeitos desta Instrução Normativa são adotadas as seguintes
definições:
I - Autoridade Reguladora Estrangeira Equivalente (AREE): autoridade
reguladora estrangeira ou entidade internacional que possua práticas regulatórias
alinhadas às da Anvisa, e que poderá ser considerada pela Anvisa em prática de confiança
regulatória (Reliance);
II - Categoria de ensaios clínicos de Baixo Risco: ensaios clínicos (fase 3) com
medicamentos ou terapias com perfil de segurança conhecido, que representam um risco
adicional mínimo para a segurança dos participantes do ensaio clínico em comparação
com a prática médica usual, nas seguintes situações:
a) medicamento utilizado tal como registrado no Brasil ou por AREE, sem
modificações substanciais;
b) nova indicação terapêutica e/ou população-alvo e/ou regime posológico,
apoiados por evidências robustas de literatura científica baseadas em meta-análises,
revisões sistemáticas de artigos científicos publicados em revista indexada contendo
informações quanto a segurança e eficácia do medicamento ou do IFA;
c) associações em dose fixa (ADF) com insumos farmacêuticos ativos (IFAs)
registrados e já utilizados concomitantemente na prática médica, na mesma indicação
pleiteada, população-alvo e regime posológico (sem interação farmacocinética e/ou
farmacodinâmica clinicamente significativa);
III - Categoria de ensaios clínicos de Moderado Risco: ensaios clínicos
envolvendo medicamentos ou terapias com perfil de segurança conhecido ou que
possuam DDCM aprovado, com modificações substanciais, representando um risco
adicional médio para a segurança dos participantes do ensaio clínico em comparação com
a prática médica usual, nas seguintes situações:
a) nova indicação terapêutica e/ou população-alvo e/ou regime posológico;
b) nova Forma Farmacêutica e/ou concentração;
c) nova via de administração;
d) produtos Biossimilares.
e) medicamento registrado no Brasil ou por AREE, modificado para uso no
ensaio clínico;
f) associações em dose fixa (ADF) com IFAs registrados e já utilizados
concomitantemente na prática médica, na mesma indicação pleiteada, população-alvo e
regime posológico (com interação farmacocinética e/ou farmacodinâmica clinicamente
significativa);
IV - Categoria de ensaios clínicos de Elevado Risco: ensaios clínicos envolvendo
medicamentos ou terapias novas, representando um risco alto para a segurança dos
participantes do ensaio clínico, nas seguintes situações:
a) medicamentos novos;
b) associações em dose fixa (ADF) com um ou mais IFAs não registrados;
c) associação de IFAs registrados considerando nova indicação terapêutica;
V - Dossiê Específico do Ensaio Clínico (DEEC): compilado de documentos a ser
submetido à Anvisa com a finalidade de se obter informações referentes aos ensaios
clínicos a serem conduzidos no Brasil e que fazem parte do Plano de Desenvolvimento do
Medicamento Experimental;
VI - Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamento (DDCM): compilado
de documentos a ser submetido à Anvisa com a finalidade de se avaliar as etapas
inerentes ao desenvolvimento de um medicamento experimental visando à obtenção de
informações para subsidiar o registro ou alterações pós-registro do referido produto;
VII - Ensaio clínico: qualquer pesquisa clínica intervencional com seres
humanos com o objetivo de descobrir ou confirmar os efeitos clínicos e/ou
farmacológicos e/ou qualquer outro efeito farmacodinâmico do medicamento
experimental e/ou identificar qualquer reação adversa ao medicamento experimental
e/ou estudar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento
experimental para verificar sua segurança e/ou eficácia;
VIII - Ensaio clínico complexo: ensaio clínico não convencional no sentido de
que possui elementos, características, métodos, ou a combinações deles, incluindo novas
abordagens, que conferem complexidade ao seu desenho, condução, análises ou
relatórios, como nos casos a seguir:
a) ensaios que estudam múltiplas terapias ou múltiplas indicações em um
único ensaio clínico, chamados de protocolos mestres ou master protocols (em inglês,
Basket trials, Umbrella trials, Platform trials);
b) novos desenhos de ensaios adaptativos que permitem que alterações
planejadas no protocolo do estudo ocorram em momentos pré-especificados durante o
ciclo de vida de um ensaio;
c) ensaios clínicos Fase 1, cujo medicamento experimental está sendo usado
pela primeira vez em humanos (em inglês, First In Human - FIH);
d) ensaios clínicos Fase 1, 2 e 3 integrados em um único protocolo;
e) ensaios clínicos contendo análises interinas;
f) ensaios clínicos pragmáticos ou contendo dados de mundo real (RWD);
g) ensaios clínicos contendo população vulnerável como a pediátrica, gestante
e lactantes.
IX - Ensaio clínico pragmático: tipo de ensaio clínico projetado para comparar
uma intervenção e um comparador em participantes que são mais semelhantes àqueles
afetados pelas condições em ambientes da prática clínica de rotina.
X - Produto sob investigação: produto utilizado como medicamento
experimental, comparador ativo ou placebo ou qualquer outro produto a ser utilizado em
um ensaio clínico;
XI - Produto sob investigação complexo: que envolva formulações e/ ou
insumos farmacêuticos ou substâncias ativas com características ou propriedades físico-
químicas ou biológicas que conferem complexidade, como nos casos a seguir:
a) substâncias ativas ou insumos farmacêuticos ativos complexos, incluindo
anticorpos monoclonais (mAbs), anticorpos ou frações de anticorpos conjugados,
hormônios, substâncias derivadas de tecnologia de DNA recombinante (rDNA), mRNAs,
fatores de coagulação sanguínea, produtos originados de tecidos humanos, compostos
poliméricos, misturas complexas de origem natural (fitoterápicos), nucleotídeos sintéticos,
peptídeos ou oligopeptídeos, substâncias sintéticas de alto peso molecular, produtos
enzimáticos;
b) formas farmacêuticas complexas, incluindo lipossomos, microesferas,
nanocristais, partículas poliméricas, nano-suspensões e nano-emulsões, implantes
injetáveis;
c) combinação de medicamentos com dispositivos médicos, como canetas
injetoras, seringas preenchidas e outros dispositivos;
d) produtos biossimilares;
e) vacinas profiláticas e terapêuticas.
XII - Reliance: o ato pelo qual a Anvisa pode considerar e dar peso
significativo às avaliações realizadas por uma Autoridade Reguladora Estrangeira
Equivalente (AREE) confiável, como referência única ou complementar, para suas
decisões.
CAPÍTULO II
DA APLICAÇÃO DO PROCEDIMENTO OTIMIZADO DE ANÁLISE
Art. 4º O procedimento otimizado de análise pode ser aplicado com base em
práticas de confiança regulatória (Reliance) e com base na avaliação de risco apoiada pela
experiência de uso do Medicamento Experimental.
Parágrafo único. Para a adequada identificação das situações em que poderá
ser aplicado o procedimento otimizado de análise, a Anvisa disponibilizará formulário
específico de caracterização da petição para preenchimento pelo patrocinador.
Seção I
Com base em práticas de confiança regulatória (Reliance)
Art. 5º Para a aplicação do procedimento otimizado de análise com base em
práticas de confiança regulatória (Reliance), as versões do Dossiê do Produto sob
Investigação (DPI) ou Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD), do protocolo
clínico ou da emenda substancial ao protocolo clínico apresentadas à Anvisa devem ser
as mesmas aprovadas por pelo menos uma das seguintes AREEs:
1- Agência Europeia de Medicamentos - European Medicines Agency (EMA) e
seus países membro;
2- Agência Canadense de Saúde - Health Canada (HC);
3- Agência Suíça de Produtos Terapêuticos - Swissmedic;
4- Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde - Medicines and
Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) - Reino Unido;
5- Agência Reguladora dos Estados Unidos - US Food and Drug Administration
(FDA);
6- Agência Reguladora do Japão - Pharmaceuticals and Medical Devices Agency
(PMDA).
Parágrafo único. A exclusão ou inclusão de novas AREEs se dará por meio de
decisão da Diretoria Colegiada da Anvisa (DICOL).
Art. 6º. Dentre os documentos exigidos para a instrução de cada tipo de
petição, nos termos da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 945, de 29 de
novembro de 2024, aos documentos listados a seguir poderá ser aplicado o procedimento
otimizado de análise com base em práticas de confiança regulatória (Reliance):
I - brochura do Investigador (BI), exceto quando se tratar de ensaio clínico
complexo, vacinas profiláticas e terapêuticas e produtos biossimilares;
II - o Dossiê do Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) e do Produto sob Investigação
(DPI) ou Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD);
III - o protocolo do ensaio clínico, exceto quando se tratar de ensaio clínico
complexo, vacinas profiláticas e terapêuticas e produtos biossimilares.
Art. 7º° A solicitação da aplicação do procedimento otimizado de análise com
base em práticas de confiança regulatória (Reliance) poderá ser peticionada pelo
patrocinador a qualquer momento, por meio de petição secundária, antes de iniciada a
análise da petição correspondente.
§1° Se cumpridos os critérios para a aplicação do procedimento otimizado de
análise com base em práticas de confiança regulatória (Reliance), o status da petição
secundária da solicitação será atualizado para "Anuído".
§2° No caso de não cumprimento dos critérios para a aplicação do
procedimento otimizado de análise, com base em práticas de confiança regulatória
(Reliance), o status da petição secundária da solicitação será atualizado para "Não
Anuído" e será realizada a análise integral de todos os documentos vinculados à petição,
conforme descritos na RDC XX.
§3° Na hipótese do §2º, será enviado ofício à empresa com a respectiva
justificativa.
Seção II
Com base na avaliação de risco apoiada pela experiência de uso do
Medicamento Experimental
Art. 8º. Dentre os documentos exigidos para a instrução de cada tipo de
petição, nos termos da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC 945, de 29 de novembro
de 2024, aos documentos listados a seguir poderá ser aplicado o procedimento otimizado
de análise com base na avaliação de risco:
I - brochura do Investigador (BI), quando se tratar das categorias de risco
definidas no inciso II, alíneas "a" e "c", do art. 3º;
II - o Dossiê do Produto sob Investigação (DPI) ou Investigational Medicinal
Product Dossier (IMPD), quando se tratar das categorias de ensaios clínicos de baixo risco
e no inciso III, alínea "a" do art. 3º.
Parágrafo único. para fins do descrito no caput, para medicamentos
registrados no Brasil ou por AREE, medicamentos modificados para uso no ensaio clínico
e Associações em Dose Fixa (ADF) com IFAs registrados e já utilizados concomitantemente
na prática médica, na mesma indicação pleiteada, população-alvo e regime posológico
(sem interação farmacocinética e/ou farmacodinâmica clinicamente significativa) serão
analisadas as informações do DPI ou IMPD relacionadas com as modificações
realizadas.
CAPÍTULO III
DAS DISPOISÇÕES FINAIS
Art. 9º. O uso do procedimento otimizado de análise estabelecido nesta
Instrução Normativa não impede que a Anvisa proceda à reavaliação, a qualquer
momento, dos peticionamentos pela via ordinária de análise.
Art. 10 A decisão sobre as petições submetidas pelo procedimento otimizado
de análise com base em práticas de confiança regulatória (Reliance) é de competência
exclusiva da Anvisa e não está vinculada às decisões e às condições aprovadas pela
AREE.
Art. 11. O descumprimento das disposições contidas nesta Instrução
Normativa constitui infração sanitária, nos termos da Lei n° 6.437, de 20 de agosto de
1977, sem prejuízo das responsabilidades civil, administrativas e penal cabíveis.
Art. 12. Esta Instrução Normativa entra em vigor 30 dias após a data de sua
publicação.
ANTONIO BARRA TORRES
Diretor-Presidente
RETIFICAÇÃO
Na Consulta Pública nº 1.292, de 28 de novembro de 2024, publicada no Diário
Oficial da União nº 230, de 29 de novembro de 2024, Seção 1, pág. 235,
Onde se lê:
"ANTONIO BARRA TORRE"
Leia-se:
"ANTONIO BARRA TORRES"
2ª DIRETORIA