RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC Nº 846, DE 6 DE MARÇO DE 2024

RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC Nº 846, DE 6 DE MARÇO DE 2024
Dispõe sobre as condições e os procedimentos
para o registro de vacinas influenza pré-
pandêmicas, atualização para uma cepa pandêmica
e autorização de uso, comercialização e
monitoramento das vacinas pandêmicas contra
influenza
A DIRETORIA COLEGIADA DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA,
no uso das atribuições que lhe confere o art. 15, III e IV, aliado ao art. 7º, III e IV da
Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e ao art. 187, VI, § 1º do Regimento Interno
aprovado pela Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 585, de 10 de dezembro de
2021, resolve adotar a seguinte Resolução, conforme deliberado em reunião realizada
em 6 de março de 2024, e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação.
CAPÍTULO I
OBJETIVOS E ABRANGÊNCIA
Art. 1° Esta Resolução dispõe sobre as condições e os procedimentos para o
registro de vacinas influenza pré-pandêmicas, atualização para uma cepa pandêmica e
autorização de uso e comercialização de vacinas pandêmicas contra influenza e o
monitoramento das vacinas pandêmicas.
Parágrafo único. As vacinas contra influenza pandêmica poderão ser
aprovadas por meio da atualização do registro de vacinas pré-pandêmicas, no entanto,
a sua comercialização, distribuição e uso somente serão autorizados quando da
ocorrência de uma pandemia por influenza.
Art. 2° Esta Resolução se aplica às empresas e instituições que possuem
condições legais de serem titulares de registro de medicamentos no Brasil, que tenham
autorização para fabricar ou importar medicamentos.
CAPÍTULO II
DEFINIÇÕES
Art. 3º Para efeito desta Resolução são adotadas as seguintes definições:
I - vacina influenza pré-pandêmica: é uma vacina desenvolvida e autorizada
antes de uma pandemia de influenza que contém a(s) cepa(s) relevante(s) do vírus
influenza com potencial de causar uma pandemia, podendo ter o seu registro
concedido, porém não possuindo autorização de comercialização antes de uma
pandemia ou outra emergência de saúde pública declarada ;
II - vacina influenza pandêmica: vacinas influenza pandêmicas são vacinas
indicadas para imunização contra o vírus influenza pandêmico e devem ser usadas
somente após o reconhecimento de uma pandemia ou outra emergência de saúde
pública pelas autoridades de saúde;
III - cepas de influenza com potencial pandêmico: cepas do vírus influenza
com capacidade potencial de causar uma pandemia ou outra emergência de saúde
pública, com pouca ou nenhuma circulação entre humanos, sendo pouco imunogênicas
e para as quais a maioria da população não possua imunidade;
IV - registro de vacina influenza pré-pandêmica: é o registro prévio da vacina
influenza pré-pandêmica, em que a empresa submete os dados clínicos e de qualidade
da vacina desenvolvida;
V - evento adverso grave: qualquer ocorrência médica indesejável, em
qualquer dose, que resulte em óbito, risco de óbito, situações que requeiram
hospitalização ou prolongamento de hospitalização já existente, incapacidade
significativa ou persistente, anomalia congênita e evento clinicamente significativo;
VI - Autoridade Reguladora Estrangeira Equivalente - AREE: autoridade
reguladora estrangeira ou entidade internacional que possua práticas regulatórias
alinhadas às da Anvisa, responsável por garantir que os produtos autorizados para
distribuição foram adequadamente avaliados e atendem a padrões reconhecidos de
qualidade, segurança e eficácia, e que será considerada pela Anvisa em prática de
confiança regulatória.
Parágrafo único. O registro de vacina influenza pré-pandêmica definido no
inciso IV não autoriza a distribuição, comercialização, nem o uso desta vacina na
população antes de uma pandemia ou outra emergência de saúde pública declarada.
CAPÍTULO III
DISPOSIÇÕES GERAIS
Art.4° Esta Resolução permite que vacinas registradas como vacinas influenza
pré-pandêmicas sejam modificadas para uso contra a gripe pandêmica, atualizando as
cepas do vírus para a(s) cepa(s) pandêmica(s) específica(s).
Parágrafo único. A permissão prevista no caput, somente, pode ser
considerada em circunstâncias específicas, em que haja evidências científicas de que a
vacina modificada pode fornecer proteção contra a gripe pandêmica.
Art. 5º A vacina influenza pandêmica poderá ser distribuída e comercializada
após a aprovação da autorização de uso e atualização para a cepa específica do vírus
que causa a pandemia.
Art. 6º As empresas que possuem vacinas influenza pré-pandêmicas em
desenvolvimento devem seguir os requisitos desta Resolução para fabricação de lotes
para a realização das etapas de desenvolvimento pré-clínico, clínico, validação, controle
de qualidade e estabilidade.
CAPÍTULO IV
DO REGISTRO DA VACINA INFLUENZA PRÉ-PANDÊMICA
Art. 7º O registro da vacina influenza pré-pandêmica deve ser embasado por
dados suficientes de bancos semente, caracterização, produção, controle de qualidade,
estabilidade, segurança e imunogenicidade das cepas relevantes, conforme orientações
do Guia de autorização de vacinas influenza pré-pandêmicas e suas atualizações emitido
pela European Medicines Agency (EMA), bem como Guias aplicáveis emitidos pela
Organização Mundial da Saúde (OMS).
§1º. O dossiê deve fornecer dados de estudos clínicos conduzidos com a
vacina de preparação pré-pandêmica contendo uma cepa potencialmente pandêmica,
que incluam avaliação de segurança, imunogenicidade e de avaliação de dose resposta
baseada em dados de imunogenicidade.
§2º. Dados de segurança e imunogenicidade obtidos com outras cepas
influenza pandêmicas potenciais além da que constitui a vacina influenza pré-pandêmica
proposta, podem ser incluídos no dossiê como evidência de suporte adicional, caso
sejam considerados relevantes.
§ 3º. Podem ser utilizados dados de efetividade e evidências de vida real
complementares como suporte aos estudos pivotais de imunogenicidade e segurança,
considerando a utilização de vacinas influenza pandêmicas em outros surtos
localizados.
Art. 8° Caso a cepa utilizada na vacina influenza pré-pandêmica tenha origem
a partir de um vírus influenza aviário altamente patogênico dos subtipos H5, H7 ou
vírus similares, testes in vitro e in vivo devem demonstrar a eliminação da
patogenicidade dos fenótipos da influenza aviária.
Art. 9° Caso a cepa utilizada na vacina influenza pré-pandêmica seja de um
subtipo com baixa patogenicidade, os testes devem seguir as recomendações de guias
publicados pela OMS aplicáveis ou guias emitidos por AREE definidas em norma
específica.
§1° Deve-se também apresentar a caracterização antigênica e a análise da
sequência genética, além da realização de testes de segurança.
§2° Para as cepas influenza obtidas por meio de genética reversa, incluindo
o uso de sequências do gene de vírus influenza fabricadas sinteticamente, deve ser
apresentada a avaliação referente ao resultado da modificação genética e à derivação
em células animais.
Art. 10. O processo de fabricação da vacina influenza pré-pandêmica pode
ser embasado por um processo já estabelecido e relacionado à outra vacina influenza
já registrada na Anvisa, como o das vacinas influenza sazonais.
Parágrafo único. Ainda que o processo de fabricação seja embasado por
outro já estabelecido com outra vacina influenza já registrada na Anvisa, a empresa
deverá instruir o registro da vacina influenza pré-pandêmica com todos os documentos
exigidos na regulamentação vigente, específicos para a cepa influenza com potencial
pandêmico.
Art. 11. O estabelecimento do prazo de validade para a vacina influenza pré-
pandêmica deve ser justificado.
§ 1° Os dados de estabilidade encaminhados no pedido de registro devem
corresponder a pelo menos 6 meses de avaliação da substância ativa e do produto
terminado.
§ 2° Um prazo de validade superior a 6 meses apenas será concedido com
base em dados de estabilidade de longa duração.
§ 3° Posteriores extensões do prazo de validade da substância ativa e do
produto terminado devem ser embasadas em dados de estabilidade de longa
duração.
Art. 12. Para fins do registro da vacina influenza pré-pandêmica podem ser
utilizadas as atuais diretrizes científicas de vacinas influenza, módulo não clínico e
clínico publicado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) ou guias sobre o tema
publicados por uma AREE definidas em norma específica, no que for aplicável.
§ 1° Além do previsto no caput devem ser seguidas as diretrizes aplicáveis
das boas práticas de fabricação, estabelecidas pela Anvisa em regulamento
específico.
§ 2° A Anvisa poderá solicitar informações adicionais considerando as
características intrínsecas da vacina influenza pré-pandêmica, o cenário nacional ou
outras justificativas técnicas.
Art. 13. A solicitação de registro da vacina influenza pré-pandêmica será
avaliada de forma ordinária, salvo na ocorrência de uma pandemia por influenza
declarada, na qual a análise será priorizada.
Parágrafo único: A solicitação de atualização de cepa para a cepa pandêmica
e autorização de uso terão a sua análise priorizada, no caso da ocorrência de surtos ou
de emergência de saúde pública, desde que formalmente solicitado pelo Ministério da
Saúde.
Art. 14. A documentação de qualidade da vacina influenza pré-pandêmica
deve cumprir, os requisitos dispostos na Resolução RDC n° 55 de 16 de dezembro de
2010 e suas atualizações.
Parágrafo único. Todas as empresas envolvidas na fabricação devem cumprir
as boas práticas de fabricação, e apresentar o Certificado de Boas Práticas de
Fabricação (CBPF) emitido pela Anvisa.
Art. 15. A documentação não-clínica para a vacina influenza pré-pandêmica
deve fornecer os subsídios previstos em um dos seguintes guias e suas atualizações:
I - diretrizes da OMS sobre avaliação não clínica de vacinas, Série de
Relatórios Técnicos da OMS (WHO guidelines on non-clinical evaluation of vaccines,
WHO Technical Report Series No. 927, Annex 1) e diretrizes da OMS sobre a avaliação
não clínica de adjuvantes de vacinas e vacinas com adjuvantes (WHO Guidelines on the
non-clinical evaluation of vaccine adjuvants and adjuvanted vaccines); ou
II - EMA/CHMP/VWP/457259/2014 - Comitê de Medicamentos para Uso
Humano - Diretriz sobre Vacinas Influenza Módulo Não Clínico e Clínico (Committee for
Medicinal Products for Human Use - Guideline on Influenza Vaccines Non-clinical and
Clinical Module).; ou
III - guias vigentes sobre o tema publicados por AREE definidas em norma
específica.
Art. 16. A documentação clínica para a vacina influenza pré-pandêmica deve
fornecer os subsídios previstos em um dos seguintes guias e suas atualizações:
I - diretrizes da OMS sobre avaliação clínica de vacinas: expectativas regulatórias
(WHO Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations); ou
II - EMA/CHMP/VWP/457259/2014 - Comitê de Medicamentos para Uso
Humano - Diretriz sobre vacinas influenza módulo clínico e não clínico (Committee for
Medicinal Products for Human Use - Guideline on Influenza Vaccines Non-clinical and
Clinical Module); ou
III - guias vigentes sobre o tema publicados por AREE definidas em norma
específica.
Art. 17. O registro da vacina influenza pré-pandêmica poderá ser aprovado
condicionalmente, mediante Termo de Compromisso, para complementação posterior de
dados e provas, a critério da Anvisa.
Parágrafo único. A empresa deverá fornecer um cronograma de execução
para os dados adicionais a serem gerados para a vacina influenza pré-pandêmica,
acompanhado das análises de risco pertinentes.
CAPÍTULO V
DA ATUALIZAÇÃO DA CEPA DA VACINA INFLUENZA PRÉ-PANDÊMICA PARA A
VACINA INFLUENZA PANDÊMICA E AUTORIZAÇÃO DE USO DA VACINA PANDÊMICA
Art. 18. Na ocorrência de uma pandemia ou outra emergência de saúde
pública pelo vírus influenza, declarada pela Organização Mundial da Saúde ou pelo
Ministério da Saúde do Brasil, a empresa deve submeter solicitação formal para
atualização para a cepa pandêmica e autorização de uso da vacina de influenza
pandêmica.
§ 1° A vacina de influenza pandêmica objeto do pedido de autorização já
deve conter a cepa atualizada do vírus influenza que está provocando a emergência de
saúde pública.
§ 2° O pedido de atualização da cepa e autorização de uso deverá vir
acompanhado de documento emitido pelo Ministério da Saúde que indica a necessidade
da vacina de influenza pandêmica para apoiar o programa de vacinação no Brasil.
§ 3° O pedido de atualização da cepa e autorização de uso será considerado
priorizado e seguirá os prazos dispostos na RDC 204/2017 e suas atualizações.
Art. 19. A atualização da cepa e autorização de uso da vacina influenza pré-
pandêmica poderá ser aprovada condicionalmente, mediante Termo de Compromisso,
para complementação posterior de dados e provas, a critério da Anvisa.
§ 1° A empresa deverá fornecer um cronograma de execução para os dados
adicionais a serem gerados para a vacina influenza pandêmica, acompanhado das
análises de risco pertinentes.
§ 2° A aprovação condicional será revogada se a relação benefício-risco se
mostrar desfavorável ao longo da avaliação dos dados da vacina pandêmica.
Art. 20. A solicitação de atualização da cepa e autorização de uso da vacina
influenza pandêmica deverá ser embasada por dados obtidos de uma vacina influenza
pré-pandêmica já registrada, no que se refere à quantidade de antígeno, excipientes,
adjuvantes da formulação e processo produtivo.
Art. 21. A empresa detentora do registro da vacina influenza pré-pandêmica
deverá protocolar a solicitação de atualização da cepa e autorização de uso, com código
de assunto específico, junto ao processo de registro da vacina influenza pré-pandêmica,
contendo os seguintes documentos e informações, considerados essenciais para a
atualização da cepa da vacina influenza pré-pandêmica para a vacina influenza
pandêmica:
I - declaração da emergência em saúde pública pela Organização Mundial de
Saúde ou pelo Ministério da Saúde;
II - manifestação do Ministério da Saúde indicando a necessidade da vacina
influenza pandêmica para apoiar o programa de vacinação no Brasil;
III - identificação da cepa que deu origem à pandemia;
IV - modelos de bula e rotulagem atualizados com as informações
relacionadas à cepa pandêmica;
V - informações sobre o estabelecimento dos lotes semente da vacina
influenza pandêmica: caracterização, histórico do lote semente, número de
passagens;
VI - informações sobre o controle de qualidade, incluindo informações sobre
os testes realizados no lote semente, caso a cepa da vacina de influenza pré-pandêmica
tenha sido desenvolvida internamente pelo fabricante;
VII - avaliação do substrato celular em relação a agentes adventícios
relevantes, como os contaminantes que possuem origem nas células de cultivo e
aqueles que podem ser inseridos no produto por meio de reagentes utilizados durante
o estabelecimento dos bancos celulares;
VIII - informações sobre o rendimento do antígeno HA na etapa de
colheita;
IX - validação de etapas críticas do processo que demonstraram ser cepa-
específicas;
X - estudos de caracterização da substância ativa, contendo minimamente a
comparabilidade de atributos críticos de qualidade, acompanhados de discussão sobre
segurança e imunogenicidade, caso qualquer diferença seja detectada;
XI - informações sobre a qualidade dos adjuvantes e seu desenvolvimento, se
diferente do utilizado na vacina influenza pré-pandêmica;
XII - dados de estabilidade da substância ativa e do produto terminado
disponíveis para a vacina influenza pandêmica;
XIII - dados clínicos referentes à imunogenicidade e segurança da vacina
influenza com a cepa pandêmica;
XIV - estudos observacionais para avaliação adicional de segurança e
imunogenicidade.
XV - plano de gerenciamento de riscos para acompanhamento da vacina
pandêmica.
§ 1°. A empresa deverá complementar as informações de qualidade, não
clínicas e clínicas, conforme disposto nos art. 7º ao art. 16, ao longo do
desenvolvimento da vacina pandêmica.
§ 2° A empresa deve discutir e acordar com a Anvisa o desenho e condução
do estudo de efetividade da vacina pandêmica, durante a análise e antes da aprovação
da solicitação de atualização para a vacina pandêmica.
§ 3º A empresa deve discutir e acordar com a Anvisa os planos para a
vigilância de segurança aprimorada a ser realizada durante o período pandêmico.
§ 4°. Os requisitos listados no caput são as informações mínimas,
consideradas essenciais para a atualização da cepa da vacina influenza pré-pandêmica
para a vacina influenza pandêmica.
Art. 22. Na hipótese da cepa pandêmica ser a mesma que embasou o
registro da vacina pré-pandêmica, o pedido de atualização da cepa e autorização de uso
deverá conter somente os documentos e informações estabelecidos nos incisos I, II, III
e XIV do art. 21°
Art. 23. Os três primeiros lotes de produto a granel derivados de um novo banco
semente devem ser testados para a presença e tipo de antígeno neuroaminidase (NA).
Parágrafo único. Quando a informação ainda indisponível se referir a
materiais que possuam um potencial risco para a segurança, uma avaliação de risco
deverá ser apresentada, considerando a estratégia de controle aplicada e as
características do processo produtivo.
Art. 24. O prazo de validade da vacina influenza pandêmica pode ser
embasado pelos dados de longa duração e acelerado, utilizando informações da vacina
influenza pré-pandêmica.
§ 1°. O estudo de estabilidade com a vacina influenza pandêmica deve ser
concluído e os dados confirmando o seu prazo de validade devem ser encaminhados à
Anvisa quando da sua conclusão ou nos intervalos acordados com a Agência.
§ 2° Resultados fora da especificação ou tendências significativas em
qualquer atributo de qualidade da vacina influenza pandêmica devem ser reportados à
Anvisa.
Art. 25. Após a aprovação da atualização da cepa e autorização para uso da
vacina influenza pandêmica, a empresa pode iniciar a distribuição e comercialização da
vacina para fornecimento das doses ao Ministério da Saúde, ficando esta formulação
então identificada como vacina influenza pandêmica.
Art. 26. A vacina pandêmica será destinada exclusivamente para uso em
programa de saúde pública do Ministério da Saúde.
Art. 27. A Anvisa poderá, a qualquer momento, solicitar estudos específicos,
dados e informações adicionais que julgar necessários para comprovação de que o
benefício do uso da vacina pandêmica se mantém favorável em relação aos riscos.
Art. 28. O fabricante deve possuir certificação de boas práticas de fabricação
emitido pela Anvisa para produzir a vacina pandêmica.
CAPÍTULO VI
DO MONITORAMENTO
Art. 29. A vacina influenza pandêmica registrada nos termos desta Resolução,
possui as mesmas obrigações quanto ao cumprimento das determinações previstas na
Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 406, de 22 de julho de 2020 e suas
atualizações.
§ 1° Os eventos adversos graves relacionados à vacina pandêmica registrada
nos termos desta Resolução, devem ser comunicados à Anvisa pelo detentor do registro
em até 72 (setenta e duas) horas contadas de seu conhecimento, por meio do sistema
eletrônico de Notificação disponibilizado pela Anvisa.
Art. 30. Informações adicionais devem ser coletadas de estudos
observacionais que possam ser conduzidos para expandir o banco de dados de
segurança e imunogenicidade.
Art. 31. Recomenda-se a coleta de dados adicionais em populações que
foram estudadas em menor grau nos ensaios clínicos anteriores ao registro da vacina
influenza pré-pandêmica.
Art. 32. Devem ser conduzidos estudos de efetividade do uso da vacina no
Brasil, com avaliação da população incluída na indicação terapêutica.
CAPÍTULO VII
DAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS
Art. 33. Os lotes das vacinas influenza pandêmicas, após a autorização de
uso com atualização da cepa pandêmica, só poderão ser liberados para uso na
população após emissão do laudo de análise do lote, emitido pelo Instituto Nacional de
Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) mediante realização das avaliações previstas
na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 21 de outubro de 2008, e suas
atualizações.
Art. 34. O registro da vacina influenza pré-pandêmica será válido pelo
período ordinário de um medicamento, de acordo com a Resolução da Diretoria
Colegiada - RDC nº 317, de 22 de outubro 2019 e suas atualizações.
§ 1° A vacina influenza pré-pandêmica registrada não poderá ser
comercializada, distribuída e usada antes da atualização da cepa e autorização de uso
emitida pela Anvisa para a vacina influenza pandêmica.
§ 2° A atualização da cepa e autorização de uso concedida para vacina
pandêmica poderá ser modificada, suspensa ou revogada pela Anvisa a qualquer tempo,
de forma fundamentada, por razões técnicas e científicas ou com base nas informações
provenientes do controle e do monitoramento da vacina.
Art. 35. O descumprimento das disposições contidas nesta Resolução
constitui infração sanitária, nos termos da Lei n. 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem
prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.
Art. 36. Esta Resolução entra em vigor em 15 de março de 2024.
ANTONIO BARRA TORRES
Diretor-Presidente