INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 270, DE 13 DE DEZEMBRO DE 2023 (parte 3 de 4)

Parágrafo único. O risco de contaminação microbiológica deve ser também
avaliado para sistemas de uso único.
Art. 99. Somente materiais que tenham sido liberados pelo controle de
qualidade e que estejam dentro do prazo de validade ou de reteste devem ser
utilizados.
§1º Quando os resultados dos testes necessários não estiverem disponíveis,
pode ser permitido processar materiais antes que os resultados dos testes estejam
disponíveis.
§2º O risco de se usar um material potencialmente inadequado e seu impacto
potencial em outros lotes deve ser claramente descrito e avaliado de acordo com os
princípios de GRQ.
§3º A liberação de um produto acabado está condicionada aos resultados
satisfatórios desses testes.
Art. 100. Deve ser realizada uma qualificação regular dos fornecedores de
todos os materiais para confirmar que estão em conformidade com os requisitos de Boas
Práticas de Fabricação.
§1º Se uma auditoria local precisar ser realizada nas instalações de um
fabricante ou distribuidor, esta deve ser definida com base nos princípios de GRQ.
§2º As auditorias devem ser realizadas, obrigatoriamente, nos fornecedores de
todos os materiais definidos como críticos para o processo de fabricação de acordo com
seu Perfil de Risco do Produto (PRP).
Art. 101. A aplicação dos princípios de GRQ à cadeia de abastecimento total é
uma parte crítica do processo para compreender os riscos à qualidade dos materiais.
§1º O detentor do registro sanitário deve definir o que constitui os
componentes ativos do PTA, os materiais de partida, as matérias-primas e demais
materiais, como sistemas de uso único, materiais de embalagem primária e quaisquer
outros materiais em contato direto com o produto durante a fabricação, por meio do
Perfil de Risco do Produto (PRP).
§2º O Perfil de Risco do Produto deve ser usado para justificar os níveis de
controle que se aplicam a materiais individuais.
§3º Para estabelecer o Perfil de Risco do Produto deve-se previamente
determinar o Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP)) e definir os Atributos Críticos
da Qualidade (ACQ) e os Parâmetros Críticos do Processo (PCP) para o PTA.
Art. 102. Para cada material utilizado, os riscos relacionados à qualidade, à
segurança e à função devem estar identificados, desde sua origem até sua incorporação
no produto acabado, devendo-se considerar, dentre outros:
I - potencial de encefalopatia espongiforme transmissível;
II - potencial de contaminação viral;
III - potencial para contaminação microbiológica ou por endotoxina;
IV - potencial, em geral, para qualquer impureza originária das matérias-primas
ou gerada como parte do processo;
V- garantia de esterilidade para materiais declarados estéreis;
VI - potencial para quaisquer impurezas introduzidas de outros processos, na
ausência de equipamentos e/ou instalações dedicadas;
VII - controle ambiental e condições de armazenamento/transporte, incluindo
gestão da cadeia de frio; quando couber, e
VIII - estabilidade.
§1º Com relação ao uso e a função de cada material, devem ser
considerados:
I - a forma farmacêutica e o uso do produto que contenha o material;
II - a função do material na formulação do produto e, no caso de produto de
terapia gênica, o impacto desse material na expressão gênica;
III - o grau em que a função do produto final depende do material avaliado e
o quão provável este pode ser controlado adiante no processo de fabricação
posteriormente no processo de fabricação;
IV - o tempo de preparo do material em relação ao tempo de administração
do produto final;
V - a quantidade de material, principalmente as implicações referentes a um
tamanho de lote pequeno de produto final;
VI - quaisquer defeitos ou adulterações fraudulentas na qualidade, em nível
global ou local, relacionados ao material;
VII - o impacto conhecido ou potencial no ACQ e PCP do PTA; e
VIII - outros fatores conforme identificados ou conhecidos como relevantes
para garantir a segurança do paciente.
§2º O perfil de risco deverá ser avaliado e documentado com base na avaliação
descrita nos parágrafos anteriores e o resultado utilizado para determinar o PRP.
Art. 103. O fabricante deve estabelecer e documentar os elementos
necessários para controlar e manter o Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP).
Art. 104. Uma vez que o PRP e as BPF apropriados tenham sido definidos, a
revisão de risco contínua deve ser realizada por meio de mecanismos como:
I - o controle dos defeitos ligados aos lotes dos respectivos materiais
recebidos;
II - o tipo e a gravidade de tais defeitos;
III - o monitoramento e a análise de tendências da qualidade do material;
IV- a observação de tendências em atributos de qualidade dos produtos;
V- as mudanças organizacionais, processuais, técnicas ou de processos
observadas no fabricante do material.
Art. 105. O Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP) deve orientar o
fabricante sobre quais controles são importantes e quais podem ser descartados.
Art. 106. O fabricante deve ter uma estratégia de controle estabelecida que
justifique o nível de testagem realizada para os materiais de partida recebidos.
Art. 107. Atenção especial deve ser dada para evitar contaminação e minimizar
a variabilidade dos materiais.
Parágrafo único. As especificações relacionadas ao produto definem em qual
estágio as substâncias e materiais podem ter um nível definido de biocarga ou necessitam
ser estéreis.
Art.108. Para produtos onde a esterilização final não é possível e a capacidade
de remoção de subprodutos microbianos é limitada, deve-se dar importância ao processo
de fabricação asséptica e aos controles necessários para a qualidade dos materiais.
Art. 109. Quando o dossiê de desenvolvimento clínico ou registro sanitário
permite um determinado tipo de contaminação e nível de biocarga, a estratégia de
controle deve abordar os meios pelos quais estes parâmetros são mantidos dentro dos
limites especificados.
Art. 110. A seleção, a qualificação, a aprovação e a manutenção de fornecedores
de materiais de partida, matérias-primas e outros materiais que entram em contato direto
com os produtos durante a fabricação e armazenamento, juntamente com sua aquisição e
aceitação, devem ser documentados como parte do sistema da qualidade farmacêutica.
§1º O nível de supervisão deve ser proporcional aos riscos apresentados pelos
materiais individuais, levando em consideração sua origem, processo de fabricação,
complexidade da cadeia de suprimentos e o uso final do material no produto.
§2º As evidências que embasaram a aprovação de material de cada fornecedor
e os procedimentos adotados devem ser mantidas.
§3º O pessoal envolvido nessas atividades deve ter um conhecimento
atualizado dos fornecedores, da cadeia de abastecimento e dos riscos associados
envolvidos.
§4º Sempre que possível, esses materiais devem ser adquiridos diretamente do
fabricante ou de um fornecedor aprovado pelo fabricante.
Art. 111. Para materiais de partida de origem humana, o acordo entre o
fabricante do PTA ou detentor do registro e o fornecedor, incluindo estabelecimentos de
sangue, tecidos e células, deve conter disposições claras sobre transferência de
informações entre as partes.
§1º Esta transferência de informações inclui resultados de testes realizados
pelo fornecedor, dados de rastreabilidade e informação sobre a saúde de doadores
disponíveis antes e após o fornecimento do material e que pode ter um impacto na
qualidade ou segurança do PTA fabricado.
§2º O fabricante do PTA também deve fornecer informações relevantes
referentes aos materiais biológicos dos doadores aos estabelecimentos fornecedores.
Art. 112. As regulamentações nacionais aplicáveis à doação e à coleta de
sangue e componentes, células, incluindo, células progenitoras hematopoiéticas e tecidos
humanos destinados a fabricação do PTA, precisam ser cumpridas.
Art. 113. Os requisitos de qualidade estabelecidos pelo fabricante no registro
sanitário ou no dossiê de desenvolvimento clínico para materiais classificados como
críticos durante o processo de GRQ, de acordo com o perfil PRP, devem ser discutidos e
acordados com os fornecedores durante o ciclo de vida do produto.
Parágrafo único. Os aspectos apropriados da produção, dos testes e controles,
incluindo manuseio, rotulagem, embalagem e requisitos de distribuição, reclamações,
recolhimento e procedimentos de rejeição devem ser documentados em um acordo
formal de qualidade.
Subseção VI
Sangue, Tecidos e Células Humanas utilizados como Materiais de Partida
Art. 114. Sangue, tecidos e células humanas utilizados como materiais de
partida para PTA devem estar em conformidade com os regulamentos que dispõem sobre
as Boas Práticas do Ciclo do Sangue, Boas Práticas de Tecidos e Boas Práticas em Células
Humanas para uso terapêutico e pesquisa clínica.
§1º Os estabelecimentos responsáveis pelas atividades descritas no caput
desse artigo devem estar regularizados junto ao órgão de vigilância sanitária competente
nacional, e quando couber, internacional.
§2º Deve ser garantida a manutenção das condições assépticas dos processos
relacionados às atividades descritas no caput deste artigo, desde a obtenção do material
de partida até a fabricação e administração do PTA no paciente.
§3º Quando sangue, tecidos e células humanas são importados, estes devem
atender a padrões nacionais equivalentes de qualidade, segurança, rastreabilidade e
notificação de eventos adversos.
§4º Aos serviços de hemoterapia, Banco de Tecidos e Centros de
Processamento Celular fornecedores de material de partida é permitida somente a
manipulação mínima deste material.
§5º Sangue, tecidos e células devem ser liberados pelo responsável técnico do
estabelecimento fornecedor, antes do envio para o fabricante do PTA.
§6º Os resultados dos testes de todos os tecidos/células fornecidos fornecidos
devem estar disponíveis ao fabricante do PTA para que este realize adequada segregação
e armazenamento do material.
§7º Nos casos em que a fabricação do PTA deva ser iniciada antes da obtenção
dos resultados de todos os testes de liberação do sangue, tecidos e células, esses
materiais de partida podem ser enviados pelo serviço de hemoterapia, banco de tecidos
ou pelo centro de processamento celular ao fabricante do PTA, desde que o fabricante do
PTA demonstre que haja controles para evitar a contaminação cruzada com outros
materiais de partida já liberados.
§8º O transporte de sangue, tecidos e células para o local de fabricação deve
ser definido por meio de acordo firmado entre as partes responsáveis.
§9º Os locais de fabricação devem ter evidências documentais de
conformidade com as condições de acondicionamento e transporte especificadas para
sangue, tecidos e células.
§10 Os requisitos de rastreabilidade devem ser mantidos desde a origem ou
doação até o paciente, e vice versa, incluindo materiais em contato com esses tecidos e
células.
§11 A definição de tarefas e responsabilidades entre as partes deve constar em
acordo técnico.
Subseção VII
Sistema de lote de sementes e banco de células
Art. 115. Um sistema de lotes de sementes virais/banco de células mestre e de
trabalho são recomendados se a produção de PTA alogênico envolver cultura celular ou
propagação em embriões e animais, com a finalidade de prevenir a transferência
indesejável de propriedades, decorrentes de subculturas repetidas ou múltiplas
gerações.
Art. 116. O número de gerações (duplicações e passagens) entre o lote
semente ou banco de células, o componente ativo e o produto acabado deve ser
consistente com as especificações do dossiê de desenvolvimento clínico ou registro
sanitário aprovado.
Art. 117. Como parte da gestão do ciclo de vida do produto, o estabelecimento
de lotes semente e bancos de células deve ser realizado em circunstâncias
comprovadamente apropriadas de BPF, devendo incluir um ambiente devidamente
controlado para proteger o lote semente, o banco de células e o pessoal que os
manuseia.
§1º Durante o estabelecimento do lote semente e do banco de células,
nenhum outro material vivo ou infeccioso deve ser manuseado simultaneamente na
mesma área ou pelas mesmas pessoas.
§2º Para todos os estágios anteriores ao estabelecimento do lote semente
mestre ou geração do banco de células, os princípios de BPF podem ser aplicados.
§3º A documentação deve estar disponível para fins de manutenção da
rastreabilidade, incluindo informações relacionadas aos componentes empregados durante
o desenvolvimento que tenham potencial impacto na qualidade e segurança do
produto.
Art.118. Após o estabelecimento dos bancos de células mestre e de trabalho e
dos lotes semente mestre e de trabalho, procedimentos de quarentena e liberação devem
ser seguidos, incluindo a caracterização e os testes adequados para contaminantes.
Parágrafo único. A contínua adequação para uso deve ser demonstrada
também pela consistência das características e da qualidade dos sucessivos lotes do
produto final.
Art.119. Evidências da estabilidade e recuperação dos lotes semente e bancos
de células devem ser documentadas e os registros mantidos de forma a permitir a
realização de avaliação crítica dos resultados e suas tendências.
Art. 120. Os lotes de sementes e bancos de células devem ser armazenados e
utilizados de forma a minimizar os riscos de contaminação ou alteração.
Art. 121. As medidas de controle, baseadas em GRQ, para o armazenamento
de diferentes sementes virais e/ou células na mesma área ou equipamento devem evitar
trocas ou misturas levando em consideração a natureza infecciosa dos materiais para
evitar contaminação cruzada.
Art. 122. Considerando PTA à base de células, o número de alíquotas celulares
obtido após a expansão celular pode não abranger todo o ciclo de vida do produto, assim,
mudanças no armazenamento das células devem ser abordadas, no dossiê de registro ou
de ensaio clínico, e serem baseadas por um protocolo de validação e comparabilidade,
uma vez que a variabilidade entre doadores pode mudar o produto.
Art. 123. Os recipientes de armazenamento de bancos de células e lotes de
semente viral devem ser selados, claramente rotulados e mantidos em temperatura
apropriada e controlada.
§1º Um inventário de estoque desses bancos e lotes semente deve ser mantido.
§2º A temperatura de armazenamento deve ser monitorada continuamente,
com a frequência baseada nos princípios de GRQ.
§3º Quando utilizado, o nível de nitrogênio líquido deverá ser monitorado
continuamente.
§4º O desvio dos limites estabelecidos e as ações corretivas e preventivas
tomadas devem ser registradas.
Art. 124. É recomendável a divisão dos estoques e o seu armazenamento em
locais diferentes, a fim de minimizar os riscos de perda total, e os controles em tais locais
devem fornecer as garantias já descritas nesta seção.
Parágrafo único. Uma vez que os recipientes sejam removidos do sistema de
gerenciamento de lote semente ou do banco de células, esses recipientes não devem ser
devolvidos ao estoque.
Seção IX
Controle de Qualidade
Subseção I
Geral
Art. 125. Os testes de controle em processo devem ser realizados em estágios
apropriados da produção para controlar as condições que são determinantes para a
qualidade do produto acabado.
Art. 126. A pessoa responsável pelo controle de qualidade deve assumir a
responsabilidade pelo controle do componente ativo, matérias-primas, materiais de
partida, materiais de embalagem primária e qualquer outro material que entre em
contato direto com o produto durante a fabricação, bem como produtos para saúde
(dispositivos médicos) utilizados em PTA, além de controlar a qualidade em todos os
estágios de fabricação.
Parágrafo único. No caso de produtos autólogos ou produtos alogênicos para
os quais a compatibilidade do doador - receptor seja requerida, deve-se verificar a
correspondência entre a origem do material de partida e o receptor (paciente).
Art. 127. As amostras devem ser representativas do lote de materiais ou
produtos dos quais são retiradas.
§1º Outras amostras também podem ser retiradas para monitorar a parte que
representa o pior caso de um processo.
§2º O plano de amostragem utilizado deve ser devidamente justificado e
baseado em uma abordagem de gerenciamento de risco.
§3º Certos tipos de células podem estar disponíveis em quantidades limitadas
e, quando permitido, estratégias de adaptação de testes e de retenção de amostras
devem ser desenvolvidas e documentadas.
Art. 128. Os recipientes para amostra devem conter uma etiqueta que indique
o conteúdo, o número do lote, a data de amostragem e a identificação dos recipientes do
quais as amostras foram retiradas.
§1º Esses recipientes devem ser gerenciados de maneira a minimizar o risco de
trocas e proteger as amostras de condições adversas de armazenamento.
§2º Quando os recipientes forem muito pequenos, o uso de códigos de barras,
ou outros meios que permitam o acesso a essas informações, devem ser considerados.
Art. 129. Em conformidade ao regulamento de Boas Práticas de Fabricação
aplicável deve ser coletada uma amostra de referência de um lote de material de partida,
matérias-primas, material de embalagem e produto acabado.
Art. 130. Como princípio geral, uma amostra de referência deve ser de
tamanho suficiente para permitir a realização dos controles analíticos completos do lote
previstos no dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro sanitário, pelo menos duas
vezes.
§1º No caso de um processo contínuo, onde o componente ativo de PTA será
imediatamente transformado em produto final, apenas uma amostra de referência do PTA
final precisa ser retirada.
Art. 131. Amostras dos materiais de partida devem ser mantidas por dois (2)
anos após a liberação do lote.
§1º A não manutenção de amostras de referência das células e tecidos
utilizados como materiais de partida pode ser justificada, no caso de PTA autólogos e PTA
alogênicos em cenário de doador compatível, devido à escassez desses materiais.
§2º Em casos em que a escassez dos materiais de partida é uma preocupação,
a estratégia de amostragem pode ser adaptada, com base na avaliação de risco, e
medidas de mitigação apropriadas devem ser implementadas.
§3º Para os casos em que o material de partida é um sistema de banco de
células estabelecido, não há necessidade de manter frascos de banco de células
especificamente para fins de amostras de referência.
Art. 132. Deve ser mantida uma amostra de retenção para cada lote do
produto final já embalado por pelo menos um (01) ano após a data de validade do
produto.
§1º No caso de produtos autólogos ou alogênicos, em um cenário de doador
compatível, uma amostra de retenção pode não ser viável visto que a unidade produzida
constitui o que deve ser administrado no paciente.
§2º Quando não for possível manter uma amostra de retenção, fotografias ou
cópias do rótulo são aceitáveis para inclusão nos registros do lote.
Art. 133. Períodos de retenção de amostras mais curtos podem ser justificados
com base na estabilidade e vida útil do produto.
§1º O período de retenção das amostras de materiais de partida, componente
ativo e produto intermediário deve ser adaptado à estabilidade e ao prazo de validade do
produto final e, portanto, períodos mais curtos podem ser justificados.
§2º Em casos de vida útil curta, o fabricante deve considerar se a retenção da
amostra em condições que prolongam a vida útil é representativa para a finalidade
pretendida.
§3º O material celular criopreservado pode ser inadequado para a realização
de ensaios de caracterização, mas pode ser utilizado na realização de ensaios de
esterilidade ou ensaios de segurança viral.
§4º Quando a criopreservação de uma amostra é considerada inadequada para
a finalidade pretendida, o fabricante deve considerar abordagens alternativas que sejam
cientificamente justificadas.
Subseção II
Programa de Estabilidade de acompanhamento
Art. 134. A metodologia adotada no programa de estabilidade de
acompanhamento pode diferir da abordagem inicial de estabilidade apresentada no dossiê
de registro, desde que seja devidamente justificada e documentada.
§1º Os estudos de estabilidade do produto reconstituído ou descongelado são
realizados durante o desenvolvimento do produto e não precisam ser monitorados
continuamente.
§2º O uso de materiais substitutos derivados de voluntários saudáveis ou
abordagens alternativas cientificamente robustas pode ser aceitável, nos casos de produto
autólogo ou alogênico de doador compatível, nos quais o lote inteiro precisa ser
administrado ao paciente.
Subseção III
Liberação
Art. 135. Os PTA só devem ser liberados para uso ou fornecimento após a
avaliação de lote pela Pessoa Delegada.
§1º As especificações de liberação do lote não se limitam aos resultados
analíticos, devendo a Pessoa Delegada avaliar a qualidade de cada lote considerando
também registros do processamento, resultados de monitoramento ambiental,
monitoramento de parâmetros de processo e todos os desvios de procedimentos e
protocolos padrão.
§2º Até que um lote seja certificado, ele deve permanecer no local de
fabricação ou ser enviado em quarentena para outro local que tenha sido previamente
qualificado pelo detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico.
§3º O lote em quarentena deve ser controlado de forma adequada dentro do
sistema de qualidade do fabricante, do detentor do registro sanitário ou patrocinador do
ensaio clínico.
§4º Um produto acabado que não atende às especificações de liberação não
deve ser administrado a um paciente, a menos que justificado.
Subseção IV
Liberação Excepcional de Produtos fora das Especificações
Art. 136. A administração de um produto fora de especificação pode ser
realizada em circunstâncias excepcionais, desde que o PTA seja destinado a uma condição
de risco à vida e sem tratamento terapêutico alternativo disponível.
§1º Nos casos referidos no caput do artigo, em que o produto não cumpre as
especificações de liberação, a responsabilidade e a decisão pelo tratamento do paciente
são exclusivamente do médico assistente (diretamente responsável pelo tratamento) e
estão além do âmbito desta normativa.
§2º O detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico no Brasil
deve considerar as seguintes disposições ao disponibilizar um produto fora das
especificações:
I - A documentação fornecida ao médico assistente deve descrever claramente
que o lote fabricado não atendeu às especificações de liberação e quais os parâmetros
não foram atendidos;
II - O médico assistente deve solicitar o uso do produto por escrito ao detentor
do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico por meio de justificativa racional
baseada em avaliação clínica de riscos e benefícios;
III - Ao responder a uma solicitação do médico assistente, o detentor do
registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico deve fornecer sua avaliação dos riscos
do uso de produto fora da especificação;
IV - O médico assistente deve assegurar assinatura de Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), pelo paciente ou seu responsável legal, com as
devidas informações que o produto não cumpre com as especificações de liberação, em
contexto de avaliação clínica de benefícios e riscos;
V- O detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico no Brasil
deve comunicar o fornecimento do produto à Anvisa, de acordo com suas
responsabilidades e obrigações previamente definidas.
Art. 137. Os resultados fora da especificação devem ser completamente
investigados e ações corretivas e preventivas relevantes devem ser tomadas para prevenir
a sua recorrência.
Parágrafo único. É vedada a comercialização de produtos de terapias
avançadas liberados fora das especificações.
Subseção V
Liberação de Produtos com prazo de validade curto
Art. 138. A realização de certificação de lote de produtos com prazo de
validade curto antes da conclusão de todo o controle de qualidade é admitida quando os
cronogramas de testes não permitirem que o produto seja entregue em tempo oportuno
ao paciente, desde que autorizado pela Anvisa no dossiê de desenvolvimento clínico ou de
registro sanitário.
Art. 139. Para PTA com prazo de validade curto em que os testes analíticos
estabelecidos podem não permitir a certificação do lote antes da administração do
produto, devem ser considerados métodos alternativos para obtenção de dados
equivalentes, como métodos microbiológicos rápidos.
Art. 140. Devem ser implementadas estratégias de controle adequadas com
base na compreensão aprimorada do desempenho do produto e do processo, e levando
em consideração os controles e atributos dos materiais de partida, matérias-primas e
intermediários.
Art. 141. O procedimento para certificação do lote deve fornecer descrição
exata e detalhada de toda a liberação, incluindo as responsabilidades dos diferentes
funcionários envolvidos na avaliação da produção e dos dados analíticos.
Art. 142. O procedimento para certificação de lote e liberação de PTA de prazo
de validade curto pode ser realizado em duas ou mais etapas:
I - Avaliação, pelas pessoas designadas, dos registros do processamento do
lote, dos resultados do monitoramento ambiental e de todos os desvios dos
procedimentos e protocolos padrão, assim como dos resultados analíticos disponíveis para
revisão, em preparação para a certificação inicial pela Pessoa Delegada.
II - Avaliação dos testes analíticos finais e demais informações disponíveis para
certificação final do lote pela Pessoa Delegada.
Art. 143. O aumento da confiança na validação do processo deve ser
considerado como um dado de apoio para a liberação do lote na ausência de um painel
de resultados analíticos completos, mesmo no caso de PTA investigacional.
Art. 144. Deve ser realizada avaliação contínua da efetividade do sistema de
qualidade farmacêutica, o que inclui a manutenção de registros que permitam a avaliação
de tendências.