INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 270, DE 13 DE DEZEMBRO DE 2023 (parte 2 de 4)

§1º Se o monitoramento de pressão ou teste de integridade não for
tecnicamente viável para o sistema de filtro, as informações fornecidas pelo fornecedor
dos filtros podem ser consideradas para aprovação.
§2º Os casos descritos no parágrafo anterior devem ser levados em
consideração na ECC como um fator de risco adicional, especialmente para PTA de prazo
de validade curto, onde os testes de qualidade microbiológica não estão disponíveis no
momento da liberação do lote antes da administração do produto.
Art. 35. Os sistemas de drenagem devem ser projetados de forma a permitir
efetiva neutralização e descontaminação dos efluentes, objetivando a minimização do
risco de contaminação cruzada e contaminação ambiental.
Art. 36. O grau de controle ambiental para evitar contaminação por partículas
e contaminação microbiana das instalações de produção deve ser adaptado ao tipo de
produto e à etapa de produção, levando em consideração o nível potencial de
contaminação dos materiais de partida e os riscos para o produto.
Art. 37. O programa de monitoramento ambiental microbiológico deve ser
complementado pela inclusão de métodos para detectar a presença de microrganismos
específicos como, por exemplo, organismo hospedeiro, leveduras, fungos filamentosos,
anaeróbios, entre outros, conforme indicado pelos princípios de GRQ.
Art. 38. Na etapa de produção em sistemas abertos, com exposição do produto
ao ambiente imediato da sala sem um subsequente processo de inativação microbiana
(por exemplo, durante adições de suplemento, meio de cultivo, tampões), o ambiente
deve apresentar condições adequadas de acordo com o regulamento que dispõe sobre as
Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Estéreis e demais regulamentos
aplicáveis.
Parágrafo único. A manipulação asséptica a que se refere o caput do artigo
deve ser realizada em ambiente de Grau A circundado por Grau B.
Art. 39. O programa de monitoramento ambiental deve incluir testes e
monitoramento de partículas não viáveis, partículas viáveis e diferenciais de pressão do ar.
§1º Os locais de monitoramento devem ser determinados levando em
consideração os princípios de GRQ.
§2º O número de amostras, volume e frequência de monitoramento, limites de
alerta e limites de ação devem ser apropriados levando em consideração os princípios de GRQ.
§3º Os métodos de amostragem não devem representar risco de contaminação
para as operações de fabricação.
§4º Quando for necessário o controle durante o processo, a temperatura e a
umidade relativa devem ser monitoradas e todos os resultados do monitoramento
ambiental devem ser avaliados.
Art. 40. Em circunstâncias excepcionais, quando o produto se destinar ao
tratamento de uma condição com risco à vida, em que não existam opções terapêuticas
alternativas e um ambiente de fabricação apropriado não for disponível, um ambiente
menos rigoroso do que o especificado neste regulamento pode ser aceitável para
produção em sistemas abertos, desde que tal condição seja previamente aprovada pela
Anvisa, por meio da demonstração que há benefício ao paciente que supere o risco
significativo criado pela fabricação em ambientes menos rigorosos.
Art. 41. Para produção em sistemas fechados, uma área de classificação
inferior do que o Grau A em Grau B circundante pode ser aceitável com base no resultado
de uma avaliação de GRQ.
§1º O nível adequado de classificação e monitoramento do ar deve ser
determinado levando em consideração os riscos específicos, considerando a natureza do
produto, o processo de fabricação e o equipamento utilizado.
§2º A GRQ deve ser utilizada para determinar se uma tecnologia suporta o
monitoramento reduzido, em particular onde o monitoramento pode ser uma fonte de
contaminação.
§3º Pode ser aceitável a fabricação de produtos em Grau C circundante
quando o processamento for realizado utilizando-se kits estéreis de uso único e
descartáveis, ou quando do uso de plataformas de fabricação automatizadas fechadas, ou
quando da incubação em frascos, bolsas ou fermentadores fechados, desde que sejam
adotadas as medidas para prevenir risco de contaminação microbiana e cruzada.
§4º Pode ser aceitável a fabricação de produtos em Grau D circundante, caso seja
possível determinar que o sistema fechado permaneça íntegro durante todo o seu uso.
§5º Atenção especial deve ser dada caso os materiais sejam posteriormente
transferidos para uma área limpa de grau superior.
§6º Os requisitos do regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de
Fabricação de Medicamentos Estéreis relativos ao sistema fechado devem ser
considerados.
§7º Em circunstâncias excepcionais, é permitida a realização de etapa de
fabricação em instalações que não estejam sob controle direto do fabricante ou do
detentor do registro, desde que seja aprovada pela Anvisa com a demonstração de que
o processo esteja validado e com as responsabilidades de cada parte definidas.
Seção VI
Dos Equipamentos
Art. 42. Os equipamentos utilizados na produção do PTA não devem
representar um risco à qualidade do produto.
§1º As partes do equipamento que entram em contato com o produto não
devem reagir, absorver ou ceder componentes ao produto, a ponto de afetar a sua
qualidade ou segurança.
§2º Se forem utilizados sistemas de uso único, o fabricante deve verificar o
impacto no produto das partículas extraíveis, lixiviáveis e insolúveis derivadas desse
sistema, conforme regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos Estéreis, sobre sistemas de uso único.
Art. 43. Quando necessário para minimizar o risco de contaminação cruzada,
devem ser aplicadas restrições à movimentação dos equipamentos.
§1º O equipamento não deve ser movido de áreas de alto risco de
contaminação para outras áreas, ou entre áreas de alto risco, a menos que devidamente
justificado, e neste último caso, devem ser aplicadas medidas adequadas para mitigar,
monitorar e controlar o risco de contaminação cruzada.
§2º O status de qualificação do equipamento movido também deve ser
considerado.
§3º Se mesmo após as revisões técnicas ou da engenharia a realocação do
equipamento for inevitável, o risco deve ser avaliado de acordo com os princípios de GRQ,
mitigado e monitorado para garantir uma estratégia eficaz de controle de contaminação
cruzada.
Art. 44. O equipamento utilizado durante o manuseio de organismos vivos e
células, incluindo aqueles para amostragem, deve ser projetado para evitar qualquer
contaminação durante o processamento.
Art. 45. A contenção primária deve ser projetada e testada periodicamente
para garantir a prevenção dos vazamentos de agentes biológicos para o ambiente de
trabalho imediato.
Art. 46. Os sistemas eletrônicos utilizados para apoiar o processo de fabricação
do produto devem ser qualificados de acordo com os regulamentos que dispõem sobre as
Boas Práticas de Fabricação de Sistemas Computadorizados utilizados na fabricação de
medicamentos.
Art. 47. Quaisquer testes analíticos realizados em materiais ou amostras não
empregados diretamente na produção, porém com informações que são utilizadas no
processo de fabricação do produto de terapia avançada, por exemplo, o sequenciamento
genético do paciente, devem ser validados
Parágrafo único. O equipamento analítico utilizado deve ser qualificado antes
do uso.
Seção VII
Documentação
Subseção I
Especificações
Art. 48. Para garantia de nível apropriado de controle e supervisão, incluindo
qualidade microbiológica, as especificações para materiais de partida e matérias-primas de
PTA podem necessitar de documentação adicional sobre fonte, origem, cadeia de
distribuição, método de fabricação e controles aplicados.
Art. 49. Alguns produtos podem exigir uma definição específica de quais
materiais constituem um lote de fabricação.
Subseção II
Rastreabilidade
Art. 50. A rastreabilidade completa é necessária quando células ou tecidos
humanos são utilizados, sendo aplicável a todas as matérias-primas, materiais de partida
e quaisquer substâncias que entram em contato com estas células ou tecidos, desde o
momento da coleta até a confirmação do recebimento dos PTA para uso, devendo-se
manter a privacidade dos indivíduos, doadores e pacientes, e a confidencialidade das
informações relacionadas à saúde.
Art. 51. Para os materiais de partida de origem biológica, devem ser mantidas
informações sobre o estabelecimento fornecedor, a origem das células, tecidos, vírus ou,
conforme o caso, a identificação da linhagem celular, banco de células mestre e lote
semente.
Art. 52. Deve ser criado um sistema que possibilite o rastreamento bidirecional
das células e tecidos empregados na fabricação dos PTA desde a doação, passando pela
fabricação, até a entrega do produto acabado ao paciente.
Parágrafo único. O sistema a que se refere o caput pode ser manual ou
informatizado e deve ser utilizado durante todo o ciclo de vida da fabricação, tanto de
lotes de ensaios clínicos quanto de lotes comerciais.
Art. 53. Os registros de rastreabilidade devem ser mantidos como documentos
auditáveis e inequivocamente vinculados ao registro do lote correspondente.
Art. 54. O sistema de armazenamento de dados rastreáveis deve garantir um
fácil acesso no caso de uma reação adversa no paciente.
Art. 55. Os registros de rastreabilidade para qualquer PTA devem ser retidos
por 30 anos após a data de validade do produto, a menos que especificado de outra
forma pelo detentor do registro sanitário ou patrocinador, e autorizado pela ANVISA.
Parágrafo único. Os registros que tratam o caput deste artigo também se
aplicam às informações que permitem a identificação do animal doador de células
xenogênicas, quando estas são utilizadas como materiais de partida para PTA, a menos
que seja especificado de outra forma no dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro
sanitário de acordo com a legislação nacional vigente.
Art. 56. Cuidado especial deve ser aplicado para manter a rastreabilidade dos
produtos alogênicos em casos que envolvam compatibilidade de doadores.
Art. 57. Aplicam-se os requisitos nacionais de Boas Práticas no Ciclo do Sangue
e as diretrizes de Hemovigilância no que diz respeito à rastreabilidade e a notificação de
eventos adversos quando sangue ou hemocomponentes são usados como materiais de
partida e matéria-prima no processo de fabricação de PTA.
Art. 58. Quando tecidos ou células humanas, incluindo as células progenitoras
hematopoiéticas, são utilizados como materiais de partida ou matéria-prima no processo
de fabricação de PTA, devem-se cumprir os princípios de rastreabilidade estabelecidos nos
regulamentos sobre as Boas Práticas em Células e Boas Práticas em Tecidos Humanos para
uso terapêutico e pesquisa clínica, bem como as diretrizes de Biovigilância.
Seção VIII
Produção
Art. 59. Os PTA devem estar em conformidade com as regulamentações
nacionais aplicáveis sobre a minimização do risco de transmissão de agentes da
encefalopatia espongiforme transmissível (EET).
Art. 60. A segurança dos vetores virais de produto de terapia gênica (PTG)
deve ser garantida por meio de sistemas que assegurem a qualidade dos materiais de
partida e das matérias primas utilizadas durante o processo de produção, incluindo banco
de células e estoques de sementes virais.
Art. 61. As condições e técnicas para manipulação, coleta e transferência de
amostras envolvendo vetores virais de replicação competente ou materiais de doadores
infectados devem prevenir a sua liberação ao ambiente.
Art. 62. Em todas as fases do processamento, os materiais e produtos devem
ser protegidos contra contaminação microbiana e qualquer outro tipo de contaminação.
§1º Devem ser implementadas estratégias apropriadas de controle e
monitoramento de contaminação, conforme descrito na Seção V do Capítulo II desta IN.
§2º Deve ser dada atenção especial ao risco de contaminação cruzada entre
preparações de células de diferentes doadores e de doadores com diferentes marcadores
positivos para as infecções transmissíveis.
Art. 63. O uso de antimicrobianos pode ser necessário para reduzir a carga
biológica associada à obtenção de tecidos e células vivos, no entanto, seu uso não
substitui a necessidade de fabricação asséptica.
§1º Quando antimicrobianos são utilizados, seu uso deve ser registrado e
devem ser removidos o mais rápido possível, a menos que haja previsão da sua presença
no produto acabado, conforme especificado no dossiê de desenvolvimento clínico ou de
registro sanitário.
§2ºDeve-se garantir que os antimicrobianos não interfiram com nenhum teste
de contaminação microbiana ou teste de esterilidade do produto.
Art. 64. Ao estabelecer um programa para operações de embalagem primária
e secundária, atenção especial deve ser dada para minimizar o risco de contaminação
cruzada, misturas ou substituições.
Art. 65. Os requisitos de esterilidade ou de baixa carga biológica devem ser
cumpridos e estratégias de segregação devem ser aplicadas.
Art. 66. Se sistemas fechados forem usados para a produção de PTA,
verificações devem ser realizadas para garantir que todas as peças do equipamento
estejam conectadas de maneira correta para garantir a integridade do sistema.
§1º Atenção especial deve ser dada à aplicação dessas verificações a sistemas
automatizados.
§2º A integridade do equipamento de uso único deve ser verificada com a
frequência adequada antes do uso e potencialmente após o uso, considerando os testes
realizados por fornecedores e com base nos princípios de GRQ.
§3º A integridade do equipamento deve ser verificada antes e depois da
limpeza e esterilização.
Art. 67. Um sistema não é mais considerado fechado quando os materiais são
adicionados ou retirados sem técnicas assépticas.
Art. 68. Uma estratégia de controle deve estar implementada para matrizes,
suportes e equipamentos associados ao equipamento de cromatografia, quando este é
usado na fabricação em campanha e em instalações multiprodutos.
§1º A reutilização da mesma matriz cromatográfica em diferentes estágios de
processamento não é recomendada devido ao risco de contaminação por transferência.
§2º Qualquer reutilização desta matriz ou de outros materiais deve ser apoiada
por dados de validação apropriados.
§3º Os critérios de aceitação, condições operacionais, métodos de
regeneração, vida útil e métodos de higienização ou esterilização das colunas de
cromatografia devem estar definidos.
Subseção I
Identificação
Art. 69. As etiquetas aplicadas aos recipientes, equipamentos ou instalações
devem ter informações claras, bem definidas e no formato acordado pelo fabricante.
Parágrafo único. Cuidados devem ser tomados na preparação, impressão,
armazenamento e aplicação de etiquetas e rótulos, incluindo qualquer texto determinado
para paciente específico ou produto autólogo.
Art. 70. Produtos que contenham células ou tecidos humanos devem conter
nos rótulos todas as informações relevantes necessárias ao fornecimento de
rastreabilidade total.
Art. 71. No caso de produtos autólogos, o identificador único do
doador/paciente e a declaração "somente para uso autólogo" devem ser indicados na
embalagem externa ou, quando não houver embalagem externa, na embalagem
primária.
Art. 72. Abordagens ou medidas alternativas de identificação serão permitidas,
desde que o risco de administração errônea do produto seja adequadamente mitigado.
Parágrafo único. Para o PTA investigacional alvo de cegamento, o requisito de
descrever "uso autólogo" pode ser substituído por um código de barras ou um mecanismo
equivalente alternativo que garanta este cegamento e a segurança do paciente.
Subseção II
Conservação
Art. 73. Requisitos específicos em criopreservação como, por exemplo, taxa de
variação de temperatura durante o congelamento ou descongelamento devem ser
adequadamente avaliados.
§1º O tipo de câmara de armazenamento, o posicionamento e o processo de
recuperação devem minimizar o risco de contaminação cruzada, manter a qualidade dos
produtos e facilitar sua recuperação precisa.
§2º Devem existir procedimentos documentados para o manuseio e
armazenamento seguros de produtos que apresentem marcadores laboratoriais de
agentes patogênicos positivos ou reagentes.
Art. 74. A adequação do material de embalagem selecionado deve ser
considerada.
§1º Devem ser verificadas a adesividade, a durabilidade e a legibilidade do
texto impresso nos rótulos usados em embalagens armazenadas em temperaturas
ultrabaixas (-60 °C ou menos).
§2º Uma abordagem holística deve ser implementada para minimizar o risco
de comprometimento da integridade do fechamento do recipiente que pode ocorrer
durante o armazenamento em temperaturas ultrabaixas.
§3º Dados baseados em evidências devem ser gerados para apoiar a seleção
dos componentes apropriados da embalagem primária e a qualificação do processo de
fechamento do recipiente.
Subseção III
Prevenção de Contaminação Cruzada na Produção
Art. 75. Deve ser utilizado um processo de GRQ, baseado em evidências, para
avaliar e controlar os riscos de contaminação cruzada apresentados pelos produtos
fabricados, considerando os seguintes fatores:
I - os vetores utilizados e a possibilidade de ocorrência de vírus de replicação
competente, incluindo diferentes níveis de riscos derivados do uso de vetores de
replicação limitada, replicação deficiente, replicação condicional e replicação
incompetente.
II- o projeto e o uso de instalações e equipamentos;
III - o fluxo de pessoal e material;
IV -os controles microbiológicos e de outros agentes adventícios;
V - as características dos materiais de partida, dos componentes ativos e das
matérias-primas;
VI - as características do processo;
VII - as condições de sala limpa;
VIII - os processos de limpeza; e
IX - a capacidade analítica relativa aos limites relevantes estabelecidos a partir
da avaliação dos produtos.
Art. 76. O resultado de GRQ deve ser a base para determinar o fluxo de
trabalho do processo produtivo e até que ponto as instalações e equipamentos devem ser
dedicados ou os sistemas de uso único devem ser utilizados para um produto
específico.
§1º As determinações podem incluir a dedicação de peças específicas que
entrem em contato com o produto ou a dedicação de toda a instalação fabril.
§2º Pode ser aceitável confinar as atividades de produção em área autônoma
e segregada dentro de uma instalação multiprodutos, quando justificado.
§3º Os resultados devem ser analisados em conjunto com uma estratégia de
controle de contaminação (ECC).
Art. 77. Os métodos usados para esterilização, desinfecção, remoção ou
inativação viral devem ser validados.
Parágrafo único. Nos casos em que um processo de remoção ou inativação
viral seja realizado durante a fabricação, devem ser tomadas medidas para evitar o risco
de recontaminação.
Art. 78. Um plano de emergência para lidar com a liberação acidental de
organismos viáveis deve ser implementado, abordando métodos e procedimentos de
contenção, proteção de operadores, limpeza, descontaminação e retorno seguro ao
uso.
Art. 79. Derramamentos acidentais, especialmente de organismos vivos, devem
ser tratados com rapidez e segurança, e as medidas de descontaminação devem estar
disponíveis para cada organismo ou grupos de organismos relacionados de acordo com o
processo de GRQ.
Parágrafo único. As medidas de descontaminação devem ser validadas quanto
à eficácia.
Art. 80. Se houver contaminação evidente por derramamentos ou aerossóis ou
se um organismo potencialmente perigoso estiver envolvido, materiais de produção e
controle, incluindo documentos em papel devem ser adequadamente desinfetados ou as
informações devem ser transferidas para outros meios.
Parágrafo único. Uma avaliação do impacto sobre os produtos na área afetada
também deve ser realizada.
Art. 81. Os riscos de contaminação cruzada devem ser avaliados considerando
as características do produto bem como a possibilidade de esterilização e o processo de
fabricação.
Parágrafo único. Para PTA que não podem ser esterilizados, qualquer
processamento aberto deve ser conduzido assepticamente para minimizar a introdução de
contaminantes.
Art. 82. Em todas as etapas de fabricação que podem levar à formação
indesejada de aerossóis, medidas de mitigação adequadas devem ser implementadas para
evitar contaminação cruzada, com precauções especiais ao trabalhar com materiais
infecciosos.
Art. 83. Devem ser implementadas medidas adequadas para prevenir a
contaminação cruzada frente aos riscos identificados, incluindo dentre outras medidas
organizacionais:
I- instalações segregadas,
II - dedicação da instalação fabril ou uma área de produção autônoma em
campanha (separação no tempo), seguida de processo de limpeza validada,
III - uso de "sistemas fechados" para processamento e para transferência de
material ou produto entre equipamentos de processamento individual,
IV - uso de antecâmaras e cascata de pressão para confinar o contaminante
potencial transportado pelo ar dentro de uma área especificada,
V - utilização de sistemas de uso único.
§1º Inclui-se como medida organizacional mencionadas no caput deste
artigo:
I- dedicar certas partes do equipamento a um determinado tipo de produto
com um perfil de risco específico,
II - manter vestimentas de proteção específicas nas áreas de processamento de
produtos com alto risco de contaminação,
III- implementar medidas adequadas para o manuseio de resíduos, água de
enxágue contaminada e roupas sujas,
IV - impor restrições à circulação de pessoal não autorizado.
§2º Inclui-se na adequação dos procedimentos de limpeza:
I - adaptar o procedimento de limpeza às características específicas do produto
e do processo de fabricação;
II - determinar os procedimentos de limpeza e descontaminação, incluindo as
suas frequências, baseado em avaliação de risco;
III - determinar, minimamente, os procedimentos de limpeza e
descontaminação adequados entre cada lote; e
IV - validar todos os procedimentos de limpeza e descontaminação.
Subseção IV
Validação
Art. 84. Durante a validação do processo de fabricação devem ser
implementadas estratégias para obter o máximo de conhecimento do processo produtivo,
considerando a disponibilidade de quantidades limitadas de tecidos ou células.
Art. 85. Os estudos de validação devem ser conduzidos de acordo com os
procedimentos definidos pelo fabricante e os resultados e conclusões devem ser
registrados.
Art. 86. Para PTA investigacionais ou registrados, todos os processos assépticos
e de esterilização, bem como a inativação ou remoção de vírus, devem ser validados e a
eficácia dos métodos de desinfecção comprovada.
Art. 87. Os PTA investigacionais fabricados para ensaios clínicos exploratórios e
aqueles em fase inicial (fase 1 e fase 1/2) devem ser validados proporcionalmente ao
conhecimento e ao risco associado à respectiva fase de desenvolvimento.
Art. 88. Para todas as fases de estudos clínicos, os princípios delineados nas
Boas Práticas de Fabricação complementares a Medicamentos Experimentais devem ser
aplicados.
Art. 89. As simulações do processo asséptico devem ser realizadas como parte
da validação inicial e repetidas posteriormente a cada seis meses, de acordo com o
regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos
Estéreis.
§1º No caso de produção eventual em que o intervalo entre a produção de
dois (2) lotes for maior que seis (6) meses e menor que um ano, é aceitável que o teste
de simulação do processo asséptico seja feito antes da fabricação do próximo lote, desde
que os resultados do teste de simulação estejam disponíveis antes do início da
produção.
Art. 90. Quaisquer desvios das abordagens anteriormente descritas para
simulação de processos assépticos devem ser totalmente justificados pelos princípios de
GRQ, considerando todos os aspectos da natureza do produto, qualidade do produto e
segurança do paciente.
Art. 91. O uso de material substituto durante a validação do processo pode ser
aceitável quando há escassez dos materiais de partida.
Parágrafo único. A representatividade do material de partida substituto deve
ser avaliada, incluindo idade do doador, estado de saúde do doador, fonte anatômica, tipo
de célula utilizada ou uso de células com número de passagem superior ao previsto nas
especificações do produto.
Art. 92. Sempre que possível, deve-se complementar o uso de materiais substitutos
com amostras dos materiais de partida reais, principalmente em aspectos chaves da fabricação.
Subseção V
Controles de diferentes tipos de materiais, incluindo componentes ativos
Art. 93. A rastreabilidade da cadeia de abastecimento de componentes ativos
de PTA deve ser estabelecida.
Art. 94. Os riscos associados, desde os materiais de partida, componente ativo
até o PTA final, devem ser formalmente avaliados e verificados periodicamente.
Art. 95. Devem ser aplicadas medidas adequadas para reduzir os riscos para a
qualidade do componente ativo de PTA.
Art. 96. Os registros da cadeia de abastecimento e da rastreabilidade de cada
componente ativo devem estar disponíveis e ser mantidos pelo fabricante do PTA.
Art. 97. Antes de configurar o processo de fabricação e sempre que uma
mudança nas matérias-primas e nos excipientes for implementada, um processo de GRQ
deve avaliar o risco de contaminação dos materiais relevantes, bem como seu impacto em
todo o processo de fabricação e no produto resultante.
Parágrafo único. Medidas apropriadas devem ser postas em prática para
reduzir os riscos à qualidade das matérias primas.
Art. 98. Todos os materiais que entram em contato direto com o PTA durante
a fabricação e armazenamento devem ser de qualidade comprovada.